动脉导管未闭（patent ductus arteriosus,PDA） 在低出生体重的早产儿中较为常见，正常体重的 新生儿生后3 d 内导管自发性关闭，早产儿会持 续更长时间^[1]。生后第3 天早产儿PDA 的发生率 为40%~60%，胎龄不同，发生率存在差异^{[2, 3, 4, 5]}。 由于早产儿肺循环毛细血管通透性高、心力储备 低、重要脏器对低灌注敏感，PDA 早产儿易发生 支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）、肺出血、充血性心力衰竭、脑室周围白质 软化（periventricular leukomalacia,PVL）、坏死性 小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis,NEC）、早产 儿视网膜病（retinopathy of prematurity,ROP）、早 产儿骨发育不良、肾功能不全等情况^{[6, 7]}。此外，PDA 可以导致气管插管和机械通气时间延长及其 他相关问题，而早期关闭导管在心肺方面的正性 作用早有报道^[8]。目前关于早产儿PDA 的治疗时 机选择有3 种：（1）无论是否有导管开放的证据，生后尽早预防性药物治疗；（2）无临床表现但超 声证实导管开放；（3）出现PDA 临床症状或明显 的血流动力学改变。治疗手段包括保守治疗、药 物治疗及手术结扎。一旦PDA 发生，保守治疗是 我们最先采取的措施，但对于不同胎龄、体重及 导管直径的早产儿，其效果尚不明确；早产儿动 脉导管的平滑肌过少，药物治疗的作用有限，其 副作用可能加重PDA 引起的重要脏器低灌注所致 的并发症，如肠缺血及坏死、脑室出血等；随着 对先天性心脏病的早期诊断及其病理生理学的深 入认识，外科手术逐渐成为早期治疗手段之一，随着心脏外科的发展，早产儿PDA 结扎术后并发 症发生率越来越低，但总体来说，外科手术的风 险仍较药物治疗高。本文主要针对25~34 周早产 儿PDA 的不同治疗方式进行探讨，包括对手术及 非手术治疗患儿的病史、临床资料、病死率及并 发症等相关因素的分析，同时总结手术治疗的经验。

选取2013 年1 月至2014 年12 月在中国医科 大学附属盛京医院收治的19 例行手术治疗的PDA 早产儿为手术组，同期未进行手术治疗的PDA 早产儿19 例为非手术组，所有患儿均在出现临床症 状后进行心脏超声检查，生后72 h 导管仍未自发性 关闭定义为PDA。入选标准：（1）胎龄25~34 周 （175~238 d）；（2）PDA 直径≥ 2.0 mm；（3）排 除先天性紫绀型心脏病或48 h 内死亡的病例； （4）所有病例均出现导管开放的临床症状。

（1）病史资料：包括患儿胎龄、出生体重、 性别、1 min 及5 min Apgar 评分；孕母年龄及是否 有妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破病史。

（2）临床资料：包括临床发现PDA 时间（表 现为听诊发现心脏杂音）、超声确诊PDA 时间、 手术时间、PDA 直径、左心房/ 主动脉根部（LA/ AO）比值、导管直径的平方/ 出生体重（d2/BW） 比值、辅助通气时间、是否药物治疗及是否存在 肺出血、新生儿呼吸窘迫综合征、早发型败血症、 晚发型败血症。其中手术治疗组中包括药物无效 组及直接手术组，药物无效组是指1~2 疗程药物 治疗后临床症状无缓解或加重的早产儿。

（3）死亡及主要合并症情况：包括死亡、脑 白质损伤、颅内出血、BPD、NEC 的发生情况。

所有患儿均完善心脏超声及头部磁共振检查， 心脏超声采用GE voluson E8、GE V730 及Medison Accuvix 彩色超声诊断仪，头部磁共振检查采用 Philips Intera Achieva 3.0T 磁共振仪。

采用SPSS 19.0 统计软件对数据进行统计学 分析，符合正态分布的计量资料以均数± 标准差 （x±s）表示，两组间比较采用t 检验；不符合正 态分布的计量资料以中位数（四分位间距）[P₅₀(P₂₅, P₇₅)] 表示，两组间比较采用Mann-Whitney U 检 验；计数资料采用百分率（%）表示，两组间比较 采用χ² 检验或校正χ² 检验或Fisher 确切概率法， P<0.05 为差异有统计学意义。

两组患儿在出现临床症状后均首先采用保守 治疗，包括控制液体量、维持恰当的血氧饱和度等。 手术组19 例患儿中，先应用布洛芬治疗无效后再行手术13 例，其中9 例使用布洛芬治疗1 疗程， 4 例治疗2 疗程（用法为首剂10 mg/kg 口服，首剂 后24 h、48 h 分别给予5 mg/kg 口服），术后因心 力衰竭死亡1 人；因存在用药禁忌而直接手术治 疗6 例。非手术组19 例患儿中，采用布洛芬治疗 6 例，均治疗1 疗程，无死亡病例。

非手术组早产儿胎龄及出生体重均大于手术 组（P<0.01），且生后1 min 及5 min Apgar 评分 均高于手术组（P<0.05）；而性别、胎膜早破发生 率及母孕期妊高症、糖尿病发生率在两组间比较 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1　两组病史资料比较

表 1　两组病史资料比较

手术组患儿PDA 直径、超声确诊时间及辅助 通气时间均大于非手术组，且药物治疗、LA/AO 比值>1.3 及d²/BW 比值>9 mm²/kg 的发生率均高 于非手术组（P<0.05）；而临床发现PDA 时间以 及肺出血、RDS、早发型败血症和晚发型败血症发 生率在两组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。 见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组临床资料比较

表 2 两组临床资料比较

手术组早产儿BPD 发生率高于非手术组 （P<0.01）；而死亡、脑白质损伤、颅内出血和 NEC 发生率在两组间比较差异均无统计学意义 （P>0.05）。见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组病死率及主要并发症比较　[ 例(%)] 组

表 3 两组病死率及主要并发症比较　[ 例(%)] 组

一直以来，PDA 与早产儿病死率及不良预后 之间的关系是我们试图关闭动脉导管的原因。PDA 中导管水平的左向右分流引起肺血流量增加，从 而加重肺脏疾病，增加肺出血可能性，PDA 在早 产儿药物抵抗性低血压、肾功能损伤、颅内出血 及PVL^[9] 中也是一项独立的危险因素。对于胎龄 小、低出生体重患儿的PDA 治疗尤为重要，这是 因为：（1）导管自发性关闭的几率非常低^[10]； （2）对药物治疗的反应非常差^[11]；（3） 他们 更容易发生明显血流动力学异常，出现心肺合并 症^[12]。本研究选择25~34 周的早产儿作为研究对 象，结果发现在胎龄及出生体重方面，两组患儿 有明显的统计学差异，手术组早产儿胎龄更小、 体重更低，与目前研究观点一致^[13]。在孕母年龄、 妊娠期高血压、糖尿病及胎膜早破等孕期疾病史 方面，手术组与非手术组相比差异无统计学意义。 出生Apgar 评分手术组低于非手术组，考虑与手 术组患儿胎龄小，神经功能发育更不完善相关， 且Apgar 评分存在一定主观性，因此不能认为其与 PDA 是否需要手术治疗相关。

在PDA 用药时机方面，预防性应用药物未发 现明显短期及长期效果，目前新生儿医生不推荐 应用。对于超声诊断，临床无症状性PDA，目前 也不推荐使用布洛芬或吲哚美辛药物治疗。对于 有症状或影响血流动力学的PDA，目前倾向于保 守治疗失败后再应用药物治疗^[14]。PDA 临床评估 包括心脏杂音、心率增快、心前区搏动增强、脉 压差增大及呼吸困难（对氧需求增加及通气条件 的反复调节）^[15]。此外，影响血流动力学的PDA 也可以通过心脏超声诊断，需要满足以下标准： （1） 证实存在左向右分流；（2）LA/AO 比值 >1.3；（3） 导管直径>1.5 mm；（4） 心室舒张期主动脉存在双向双期分流^[16]。本研究中所有患 儿导管直径均大于1.5 mm，非手术组9 例患儿 LA/AO 比值大于1.3，6 例临床症状表现为心脏 杂音及心率增快，接受药物治疗后好转。手术组 16 例患儿LA/AO 比值大于1.3，13 例接受药物治疗， 临床上除心脏杂音、心率增快外，心前区搏动增强、 肝脏增大、尿量减少及无法脱离辅助通气也为主 要表现。药物治疗均为保守治疗失败后进行。

尽管在PDA 管理上液体控制被广泛推荐^[17]， 但其利弊并无系统评估。液体限制可以减少循环 血量及肺循环负荷，从而提高呼吸功能^[18]，但同 时因为左心室前负荷降低，左心心排出量减少， 也可以引起系统血流量下降^[19]。目前没有足够的 证据支持可以使用利尿剂预防及治疗血流动力学 显著的PDA（haemodynamically significant patent ductus arteriosus,hsPDA）引起的充血性心力衰竭。 恰当的氧合（SaO₂ 90%~95%，过高的SaO2 可导致 ROP 的发生）对于PDA 关闭有利，因此对于血氧 饱和度低于正常的早产儿，建议吸氧治疗，在一 项回顾性研究中^[20]，血氧饱和度83%~89% 组与 89%~94% 组相比，发生HS-PDA 的几率更高。药 物治疗中，吲哚美辛是目前在关闭导管中最为常 用的环氧化酶（COX）抑制剂，其疗效与胎龄、 出生体重有关。Gersony 等^[21] 发现在使用吲哚美辛 的早产儿中，体重1 000~1750 g 的PDA 关闭率为 80%~86%，小于1 000 g 为54%。吲哚美辛的禁忌 症包括已经证实或高度怀疑的重症感染，NEC，活 动性出血尤其是胃肠道及颅内出血，凝血障碍， 血小板减少，肾功能不全以及导管依赖性的先天 性心脏病。另一种COX 抑制剂布洛芬越来越多的 应用于临床，研究表明1 疗程的布洛芬可以关闭 45%~92% 的导管，2 疗程及3 疗程的关闭率分别 为40%~54% 及19%~66%^{[22, 23, 24]}。布洛芬的禁忌症包 括肾功能不全，高胆红素血症，胃肠道穿孔，严重的血小板减少^[25]。与吲哚美辛相比，布洛芬在 导管关闭率、病死率、颅内出血及BPD 发生上无 差异，但肾毒性及外周血管收缩等方面的发生率 较低^{[26, 27]}，目前没有两者在长期神经系统预后方 面的差别比较。近几年来，扑热息痛作为前列腺 素合成酶抑制剂，成为另一类药物选择，在一项 胎龄24~32 周的早产儿研究中，其导管关闭率为 83.3%~100%^{[28, 29]}。由于临床应用扑热息痛的资料 有限，其有效性及安全性仍有待评估。自1963 年 开展第1 例动脉导管结扎手术以来，许多作者提 出早产儿PDA 的外科手术治疗是安全有效的，但 仍可能存在一些短期合并症，如单侧声带麻痹、 横隔麻痹，术中出血，乳糜胸，气胸，术后短期 内的心肺功能不全，肾上腺功能障碍及脊柱侧弯 等。直到现在，关闭症状性PDA 的策略仍在讨论 中，标准尚未确定，关闭时间也存在争议^[30]，先 开始药物治疗还是手术治疗也很难决定^[31]，目前 手术治疗主要应用于药物治疗失败或存在药物禁 忌症的患儿，但手术时间仍存在争议。本研究中， 手术组13 例应用布洛芬治疗，非手术组6 例，两 组患儿统计学分析提示差异有统计学意义，手术 组药物治疗例数更多，考虑与手术组患儿PDA 临 床症状更明显、保守治疗效果不佳相关。在超声 确诊PDA 时间方面，非手术组更早，考虑与手术 组患儿胎龄小，生命体征不稳定，早期无法外出 进行超声检查相关。此外，手术组直径明显大于 非手术组，LA/AO 比值大于1.3 的病例更多，说明 直径大、症状性或血流动力学异常的PDA 自发关 闭的机会低，出现心肺功能障碍的可能性大，最 终接受手术治疗的可能性高。但应注意，由于早 产儿本身就容易存在呼吸暂停及对氧需求时间较 长等情况，如果超声显示导管直径小（<2 mm）， 临床症状与导管的相关性较难把握，故本研究中 所选病例直径均≥ 2 mm。辅助通气时间手术组明 显高于非手术组，且手术组术前所有病例均未脱 离辅助通气，术后有2 例患儿分别在第18、31 天， 其余17 例患儿均在术后10 d 内停止辅助通气，提 示对于长期需要辅助通气的PDA 患儿，手术治疗 是最好的选择。此外，两组患儿在肺出血、RDS、 败血症的发生方面差异无统计学意义，但在晚发 型败血症中，手术组的发生率（53%）高于非手术 组（32%），考虑与手术组患儿胎龄较小，免疫功能更低，辅助通气时间长等因素相关，对于存在 绒毛膜羊膜炎及（或）败血症的早产儿，PDA 更 需积极治疗，因为败血症不仅减少导管自发性关 闭的可能性，也可以引发关闭导管的再开放^[32]。 本研究中两组患儿在病死率、脑白质损伤、颅内 出血、NEC 的发生率上比较差异无统计学意义， 手术组患儿BPD 发生率更高，除考虑可能与该组 患儿PDA 直径大、分流量多相关外，胎龄小、机 械通气时间长也是其主要因素。

近年来，随着早产儿麻醉及围手术期管理的 进步，外科手术技术学及方法学的改进与完善， 外科手术已经成为PDA 早期治疗手段之一。有报 道提出如果接受2 个疗程的布洛芬治疗后仍存在 双向分流则应该进行手术治疗，否则PDA 的不良 预后发生率将随着时间的延长而增加^[33]。也有研 究分析了导管直径和PDA 治疗疗效之间的关系， 以d²/BW 比值>9 mm²/kg 界定为手术治疗的参考^[34]。 本研究中手术组16 例比值>9 mm²/kg，明显多于 非手术组，与上述研究相符。早期手术治疗可缩 短新生儿开始肠道内营养的时间，加快体重增长^[1]。 但由于早产儿的解剖、生理发育不成熟，手术的 耐受性差，转运途中高危性，动脉导管组织菲薄， 稍有不慎就可能导致破裂，这些均为手术的限制 因素。随着心脏外科技术的发展，早产儿PDA 结 扎术后并发症发生率已经越来越低。本研究中手 术组患儿均顺利完成手术，1 例术前即存在反复心 功能衰竭，术后仍无法纠正死亡，1 例术后1 d 发 生左侧气胸，经胸腔闭式引流等处理后痊愈，其 余17 例患儿手术效果良好，心肺功能均得到了明 显改善，并逐渐脱离辅助通气和氧气，恢复正常 生长。本文通过19 例患儿的手术治疗，总结了一 定的经验。首先，术前新生儿科、心脏外科、麻 醉科共同会诊，对患儿手术风险充分评估；对合 并肺炎或其他感染的早产儿术前控制好感染；建 立静脉和动脉通路，方便术中监测相关指标。早 产儿体表面积相对较大，皮下脂肪少，易发生低 体温，需要注意从病房转移至手术室过程中的保 暖；同时在转运过程中配以监护设备，严密监测 患儿的生命体征。手术中根据早产儿的自身特点， 选择合适的手术器械，加强术中保暖，尽量缩短 手术时间。术中注意控制输液量及输液速度，避 免输液过快引起心衰。麻醉师密切监测心率、血压等指标，尤其是经皮血氧饱和度，早产儿略长 时间压迫左肺往往导致血氧下降，影响心肌收缩， 等麻醉师充分膨肺，血氧饱和度恢复正常后再继 续手术。同时还应当注意严格无菌操作，以降低 术后感染的发生率，保证治疗效果^{[35, 36]}。术后转运 车送回新生儿病房，注意保暖，严密监测生命体征。 高血压是PDA 术后常见并发症，本研究手术组共 有3 例出现收缩压高于100 mm Hg，应用硝普纳持 续静脉输注后逐渐降至正常。此外需要严格控制 液体出入量，避免血流动力学波动，一般术后第1 天液体入量控制在每小时3~4 mL/kg，并严密观察 尿量及性状，每小时尿量应≥ 1 mL/kg，监测血气 分析，了解酸碱平衡及电解质情况。术后还容易 出现肺不张及气胸等肺部并发症，需密切观察肺 部体征，监测血氧饱和度，加强呼吸道管理，定 时翻身拍背，避免痰液粘堵。此外，由于手术创 伤使机体处于高代谢状态，能量消耗增加，需予 以营养支持，如果术前已经开始肠道喂养，一般 术后6 h 根据情况开始部分胃肠喂养，逐渐增加奶 量，能量不足部分肠外营养补足。心导管介入治 疗年长儿PDA 技术已经很成熟，早产儿PDA 介入 治疗的普及及规范化尚在探索中，需要对封堵器 进一步的设计和开发^[37]。本研究中手术组接受手 术治疗时间为16~56 d，结局与非手术组差异不大。 目前国外对手术疗效研究的群体胎龄及体重均小 于国内，由于群体差异，手术风险性亦不同，因 此手术指征、时间选择和结局也可能会存在差异。

近年来，B 型利钠肽（B-typenatriuretic peptide,BNP）、B 型利钠肽原（proBNP） 和 N 端B 型利钠肽原（NT-proBNP） 开始在预测 hsPDA 发生方面发挥作用，Lee 等^[38] 认为，出生 后24 h 血BNP 水平能预测hsPDA 的发生，出生 后24 h BNP 的阈值（cutoff level）为200 pg/mL 和 900 pg/mL，预测hsPDA 发生的敏感度分别为 83.9% 和54.8%，特异度则为61.9% 和95.2%。 在指导治疗策略选择上，Hsu 等^[39] 指出高的基线 BNP 水平预示hsPDA 患儿对吲哚美辛的反应性差 而需要外科治疗，基线BNP 水平>1 805 pg/mL 预 测hsPDA 早产儿对吲哚美辛治疗无反应的敏感度 和特异度分别为88% 和87%。但是，BNP 和NTproBNP 的水平除受胎龄和日龄影响外，心功能 不全、肺动脉高压、败血症、BPD 等疾病同样对其测量值有影响；同时，由于测量方法和所用仪 器不同，正常测量值范围尚无统一标准。此外， Letzner 等^[40] 在一项关于C 端内皮素原-1（CTproET- 1）的研究中认为，CT-proET-1 在确定早产 儿PDA 是否需要干预上有应用前景。生物标记物 在早产儿hsPDA 发生、药物治疗的反应及早产儿 PDA 治疗策略的选择上的作用值得我们进一步研 究。

早期PDA 治疗的策略应该根据临床、超声、 血流动力学的特点等进行个体化分析。对药物治 疗无好转或存在药物禁忌症者，尤其是胎龄小、 体重低、导管直径大、对血流动力学有影响、需 要长期机械通气的患儿，外科手术结扎是有效的 治疗方法。明确治疗时机，甚至跳过药物治疗环 节而直接接受手术治疗，既可避免药物治疗不良 反应发生，又减少因延误手术时机而造成的不良 后果。经过充分的术前准备，配合规范娴熟的外 科技巧，加强术后管理，PDA 手术治疗是安全可 行的。本研究由于总样本量及直接手术样本量较 少，对哪些早产儿适合直接手术治疗，哪些适合 药物治疗无效后行手术治疗未能进行分析，这将 是我们下一步研究的重点。