甲基丙二酸尿症是我国先天性有机酸尿症中最常见的类型^{[1, 2]}，包括单纯型甲基丙二酸尿症及甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症两种生化表型^[3]。目前已知导致单纯型甲基丙二酸尿症的致病基因缺陷为MUT、MMAA、MMAB、MMADHC，分别引起甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷（mut0，mut-）及辅酶钴胺素代谢缺陷（cblA、cblB、cblD-1）^{[4, 5, 6]}。MUT基因突变引起的甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷是导致单纯型甲基丙二酸尿症的主要病因，患者临床表现复杂多样，缺乏特异性，严重者于新生儿期死亡，轻症可晚至成年发病^{[5, 7]}。部分患者表现为急性或慢性进行性脑病，预后不良，病死率、残障率很高^{[8, 9]}。本研究就我国首例以急性脑干脑炎、脊髓炎起病的单纯型甲基丙二酸尿症患儿的诊疗经过、基因突变特点进行分析。

患儿，女，3岁2个月，因发热伴肢体进行性无力3 d，呼吸困难伴意识障碍1 d就诊。起病时患儿体温波动于37~38℃，伴咳嗽，无明显咳痰、流涕，无抽搐、昏迷。1 d后出现双下肢麻木、乏力，呈进行性加重，渐至四肢无力，不能站立，伴肢体感觉功能障碍，并出现尿潴留，伴非喷射性呕吐，3 d后出现呼吸困难，进行性意识障碍，昏迷。当地医院脑电图及头颅CT扫描未见明显异常，MRI显示双侧苍白球及脑干背侧对称点片状高信号，DWI亦为高信号，轻度脑萎缩（图 1）。

图 1 患儿治疗前头颅磁共振图像 A：脑干背侧斑片状异常信号（箭头所示）；B：双侧双侧苍白球对称性长T2 信号改变（箭头所示）。

脊髓MRI提示急性脊髓炎样改变，颈胸段脊髓肿胀，可见斑片状异常信号。初步诊断为“病毒性脑炎、中枢型呼吸衰竭”，给予丙种球蛋白、抗生素、甘露醇、地塞米松等治疗，患儿临床症状无明显好转，为进一步诊治转入我院。

个人史：患儿为第1胎，足月顺产出生，出生体重3 600 g，围产期无异常，生后母乳喂养，5个月添加辅食。生后3个月抬头，6个月独坐，13个月独走。

既往史：既往体健，无药物、食物过敏史，按计划接受预防接种。

家族史：父母健康，非近亲结婚，家族中无类似病史。

体格检查：体重13.5 kg，身长99 cm，头围48.5 cm，神志不清，双眼窝稍凹陷，双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，颈软，口唇微绀，呼吸急促，可见吸气三凹征，双肺可闻及少许痰鸣音，心率156次/分，律齐，心音可，未闻及额外心音及心脏杂音，腹平软，肝脾肋下未及，四肢末端暖，肌力0级，肌张力低下，腹壁反射、膝腱反射消失，双巴氏征、布氏征、克氏征均阴性。

实验室检查：外周血白细胞 27.26×10⁹/L，中性粒细胞4.22×10⁹/L，淋巴细胞1.97×10⁹/L，中性粒细胞比率 88.90%，淋巴细胞比率 7.20%，红细胞 4.34×10¹²/L，血红蛋白 110.0 g/L，红细胞平均体积 80.40 fL，血小板 258.0×10⁹/L。尿比重 1.015，酸碱度 7.0，尿蛋白弱阳性，尿糖（4+），尿酮体（3+）。血肝肾功能、电解质未见明显异常。脑脊液蛋白781.00 mg/L，氯 107.0 mmol/L，葡萄糖13.1 mmol/L，白细胞计数 8×10⁶/L，红细胞 300×10⁶/L，病毒抗体阴性，细菌培养阴性。全血及痰细菌培养阴性。血清及痰病毒抗体阴性。

尿甲基丙二酸（133.2 mmol/mol肌酐，参考值 0.2~3.6 mmol/mol肌酐）、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸显著增高，符合甲基丙二酸尿症^{[10, 11]}。血液丙酰肉碱浓度增高（6.83 μmol/L，参考值1.0~5.0 μmol/L），丙酰肉碱/游离肉碱增高（0.26，参考值0.03~0.25），丙酰肉碱/乙酰肉碱（0.26，参考值0.03~0.50）正常^[12]。血清总同型半胱氨酸浓度正常（5.92 μmol/L，参考值 <15 μmol/L）^[13]。

基因分析显示患儿MUT基因存在c.1663C>T（p.A555T）和c.1630_1631GG>TA（p.G544X）两种杂合致病突变，其中c.1630_1631GG>TA突变来自患儿母亲，为已报道的突变^[5]，c.1663C>T 为新突变，导致MUT蛋白555位的丙氨酸被置换为苏氨酸，来自患儿父亲，符合MUT型甲基丙二酸尿症。

明确诊断后予以维生素B₁₂每日 1 000 μg肌内注射，口服左卡尼汀1 g/d，低蛋白饮食，天然蛋白质控制在每日1~2 g/kg，补充不含蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸的专用特殊配方奶粉^{[14, 15]}。1周后病情显著缓解，维生素B₁₂减为每周1次，肌注1000 μg，左卡尼汀1g/d及特殊饮食维持治疗。2015年8月，共随访17个月，患儿目前4岁半，头围49.5 cm，身高102 cm，体重15 kg，营养状况及精神反应良好，肌力、肌张力正常。发育商（Gesell法）：适应性78，大运动88，精细动作83，语言79，个人-社交107。血丙酰肉碱浓度较前降低（5.91 μmol/L），丙酰肉碱/游离肉碱比值（0.20）和丙酰肉碱/乙酰肉碱比值（0.26）正常。尿液甲基丙二酸浓度较治疗前下降（87.46 mmol/mol肌酐）。脑脊髓MRI扫描显示双侧苍白球、脑干及脊髓病灶显著好转。

MUT基因突变是导致单纯型甲基丙二酸尿症的主要类型^{[7, 16, 17]}，患儿临床表现缺乏特异性，1岁之内发病的早发型患儿主要临床表现为呕吐、喂养困难、嗜睡、发育落后、肌张力减低、癫癎等，严重时出现呼吸困难、意识障碍、昏迷，病死率很高^{[2, 8, 9]}。晚发型可自幼儿至成年发病，首次发作常以代谢危象的形式发病，诱因常为感染、高蛋白饮食、疲劳、药物^[17]，如果不及时诊治，可导致脑损伤、多脏器衰竭，存活者常遗留不同程度的神经系统异常，包括智力运动障碍、发育落后、癫癎、锥体外系症状等^{[17, 18]}。部分患者合并其他脏器损伤，如肾小管酸中毒、慢性肾脏病、复发性胰腺炎、视力损害、心肌病等^{[17, 19]}。甲基丙二酸尿症患者常见的实验室资料异常包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、酮症酸中毒、乳酸酸中毒、高氨血症、高或低血糖、低钙血症等^[18]。

患者头颅MRI以双侧基底节区神经受损、皮质萎缩或发育不良、脑白质异常等为常见^{[20, 21]}。本例患儿于3岁2个月时发病，为晚发型，发热后出现肢体进行性无力、呼吸困难及意识障碍。头颅MRI扫描提示双侧苍白球及脑干背侧对称性病变，脊柱MRI扫描提示急性脊髓炎样改变。病初曾疑诊为病毒性脑炎，经丙种球蛋白、抗生素、甘露醇、糖皮质激素等治疗后疾病未获得控制，经维生素B12、左卡尼汀及饮食治疗后逐渐好转，脑脊髓MRI扫描显示双侧苍白球、脑干及脊髓病灶显著改善。

MUT基因定位于常染色体6p12.3，包含13个外显子，编码750个氨基酸，已报道的基因突变类型246种，多数为错义突变^{[7, 16]}。在不同的种族MUT基因突变类型存在一定差异，可能均与方舟效应有关，如日本人最常见c.349G>T、c.1481T>A和c.385+5G>A^[22]。Liu等^[5]对42例中国单纯型甲基丙二酸尿症患者进行了研究，发现我国常见c.1280G>A和c.729_730insTT，并存在方舟效应。非裔美国人及加纳人常见c.2150G>T，高加索人常见c.655A>T，西班牙人常见c.322C>T^{[5, 8]}。本例患儿存在c.1663C>T和c.1630_1631GG>TA两种杂合突变，其中c.1630_1631GG>TA为已知突变^[5]。c.1663C>T为新突变，在正常对照及千人基因组计划资料库（www.1000genomes.org）中均未检出，经SIFT和Polyphen-2软件致病性预测及多物种同源性分析，判断该突变十分可能致病。

单纯型甲基丙二酸尿症的治疗方法包括个体化饮食与药物治疗^{[14, 15, 21]}。急性期主要包括支持疗法及液体支持疗法。长期治疗中特殊饮食是治疗维生素B12无反应型单纯型甲基丙二酸尿症的主要方法，即严格限制天然蛋白质，补充去除蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸的特殊配方奶粉或氨基酸粉，给予左卡尼汀、亚叶酸钙、维生素、矿物质等营养支持。维生素B12反应型患者，则需肌内注射羟钴胺和氰钴胺^{[14, 15]}。本例患儿经维生素B12治疗后临床症状显著改善，尿液甲基丙二酸及血液酯酰肉碱谱好转，符合维生素B12反应型甲基丙二酸尿症。该患儿所携带的两个致病突变所影响的氨基酸位于蛋白结构域的连接区域，并不影响钴胺素和底物的结合，对变位酶蛋白整体功能的影响较小^{[8, 22]}，这可能是该患儿对维生素B12反应良好、临床预后较好的原因之一。

诊疗思维：脑病是儿童时期较常见的疾病，病因复杂，随着疾病谱的改变，代谢性脑病等非感染性疾病已经成为急性脑病的主要原因之一。遗传代谢病临床表型复杂，常在发热、饮食不当、药物、预防接种等应激状态下诱发代谢性脑病，因此，对于任何年龄发病的急慢性脑病，均应注意代谢性疾病的可能，尽早进行代谢筛查，争取治疗时机 ^{[6, 12, 23]}。

本例患儿既往健康，急性起病，发热1 d后肢体进行性无力，伴意识障碍、中枢性呼吸困难、尿潴留，MRI显示苍白球、脑干及脊髓病变，符合脑干脑炎、急性脊髓炎诊断。来院后在对症治疗的同时，为鉴别病因，进行了尿有机酸分析及血液酯酰肉碱谱分析，检出了甲基丙二酸尿症，经基因分析确诊为MUT缺陷，经维生素B12、左卡尼汀及饮食治疗后恢复良好。

感谢圣元国际集团和北京福佑龙惠遗传专科门诊部的技术支持。