急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，其发病原因受环境、遗传等因素影响。研究表明多种代谢酶基因多态性与ALL发生有关^{[1, 2]}。细胞色素氧化酶P4501A1（cytochrome P450 proteins, CYP1A1）是催化代谢前致癌物的关键酶，其基因多态性与儿童ALL易感性相关，CYP1A1*2A多态性发生在CYP1A13'端非编码区下游第264位碱基，导致T→C置换，进而可改变酶活性并最终导致癌变发生。近年国内、外关于CYP1A1*2A多态性与儿童ALL易感性的研究逐渐增多，但研究结论尚不一致，缺乏相关文献的汇总分析，因此，本研究对目前国内外已发表相关研究进行Meta分析，以期为儿童ALL发病的遗传学研究提供循证依据。

（1）已发表的CYP1A1*2A多态性与儿童ALL易感性的相关文献，病例组为确诊的ALL患儿，对照组年龄不限；（2）研究人群种族不限；（3）研究设计为病例对照研究；（4）纳入文献中应包括种族来源、基因检测方法和CYP1A1*2A多态性位点各基因型分布情况；（5）语种限定为英文和中文。

（1）重复发表文献；（2）数据不全文献；（3）对照组基因分布不符合Hardy-Weinberg（H-W） 遗传平衡定律。

中文检索词为“细胞色素氧化酶P4501A1”、 “急性淋巴细胞白血病”和“儿童”；英文检索词包括“polymorphism”、“acute lymphocytic leukemia”、 “CYP1A1*2A” 和“childhood leukemia”。检索数据库包括PubMed、OVID数据库、中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据库，文献检索起止时间为1999年1月至2015年4月，并手工检索所有文献的相关参考文献。

根据纳入、排除标准严格筛选文献，并提取相关内容，包括作者、发表年份、国家、种族、样本量、实验方法和CYP1A1*2A多态位点各基因型分布情况，资料不全者联系通讯作者予以补齐。

文献质量评价根据纽卡斯尔-渥太华量表Newcastle-Ottawa Scale（NOS）^[3]中的3个方面，包括研究对象的选择（总分4分）、组间可比性（总分2分）及暴露因素（总分3分）对各纳入文献进行评价，总得分≥5分表示高质量文献。

用卡方检验对纳入文献的对照组行H-W 平衡检验，P>0.05为符合遗传平衡；利用STATA 12.0软件进行Meta分析，以风险比（odds ratio, OR）及 95%可信区间（confidence intervals, CI）表示各基因模型与ALL易感性的关系；用Q检验和I²统计量判断文献间的异质性，若无统计学异质性（I²≤50%），采用固定效应模型进行Meta分析，否则用随机效应模型。采用Begg秩相关法和Egger回归法评估文献是否存在发表偏倚。

初检得到相关文献39篇（英文33篇，中文6篇），剔除重复文献4篇以及不符合纳入标准文献23篇，最终纳入文献12篇（英文11篇，中文1篇）。

纳入的12篇文献涉及9个国家，发表年份为1999~2014，其中4篇文献的研究对象为亚洲人，8篇为白种人，包含的总病例数为3 355例。对纳入文献用NOS量表进行质量评价，结果表明均为高质量的病例-对照研究（表 1），且均符合H-W遗传平衡定律。纳入文献的基本情况见表 2。

表 1(Table 1)

表 1 纳入文献的质量评估

表 1 纳入文献的质量评估

表 2(Table 2)

表 2 纳入文献的基本情况

表 2 纳入文献的基本情况

对纳入12篇文献的CYP1A1*2A多态位点各基因模型进行异质性检验（表 3），发现等位基因模型（C vs T）、相加模型（CC vs TT）和隐性模型（CC vs TC+CC）表现出统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，而显性模型（CC+TC vs TT）和共显性模型（TC vs TT）不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。

表 3(Table 3)

表 3 文献间异质性分析

表 3 文献间异质性分析

Meta分析结果提示，等位基因模型（C vs T）（OR=1.31，95%CI: 1.07~1.61）（图 1）、显性模型（CC+TC vs TT）（OR=1.33，95%CI: 1.13~1.56）（图 2）和共显性模型（TC vs TT）（OR=1.30，95%CI: 1.10~1.54）（图 3）中基因多态性可增加儿童ALL发生风险，而相加模型（CC vs TT）（OR=1.44，95%CI: 0.79~2.63）和隐性模型（CC vs TC+CC）（OR=1.30，95%CI: 0.70~2.51）中基因多态性与儿童ALL易感性无关，见表 4。

图 1 CYP1A1*2A 多态性等位基因模型与儿童ALL 易感性的关系

图 2 CYP1A1*2A 多态性显性模型与儿童ALL 易感性的关系

图 3 CYP1A1*2A 多态性共显性模型与儿童ALL 易感性的关系

表 4(Table 4)

表 4 CYP1A1*2A 多态性与儿童ALL 易感性的Meta 分析结果

表 4 CYP1A1*2A 多态性与儿童ALL 易感性的Meta 分析结果

按照种族进行亚组分析，结果发现亚洲人的显性模型（CC+TC vs TT）（OR=1.57，95%CI: 1.19~2.08）和共显性模型（TC vs TT）（OR=1.61，95%CI: 1.20~2.17）以及白种人的等位基因模型（C vs T）（OR=1.31，95%CI: 1.04~1.63）和显性模型（CC+TC vs TT）（OR=1.22，95%CI: 1.00~1.49）与增加儿童ALL发生风险相关，其余各基因模型与儿童ALL易感性无关，见表 4。

通过逐一排除的方法进行敏感性分析，以相加模型（CC vs TT）进行分析，发现剔除Swinney 2011^[13]等研究后合并效应值最小（OR=1.18，95%CI: 0.82~1.70），而剔除Lee 2009^[11]等研究后合并效应值最大（OR=1.79，95%CI: 1.24~2.57），前后结果不稳定，即纳入文献间存在一定异质性。

用Begg秩相关法和Egger回归法对各基因模型进行发表偏倚分析，Egger回归法结果显示均P>0.05，且95%CI均包括0（表 5），提示各基因模型均无发表偏倚。

表 5(Table 5)

表 5 CYP1A1*2A 多态性与儿童ALL 易感性Meta 分析的发表偏倚分析

表 5 CYP1A1*2A 多态性与儿童ALL 易感性Meta 分析的发表偏倚分析

CYP1A1酶可催化代谢前致癌物（如多环芳烃化合物），并通过一系列的环氧化作用，使其具有致癌性。大量研究发现CYP1A1基因多态性与多种肿瘤易感性相关，其中CYP1A1*2A多态性为研究热点，其突变纯合型CC可使酶活性增加^{[16, 17]}。Steffen等^[18]研究表明儿童ALL易感性可能和多环芳烃化合物接触史相关，然而，由于研究方法、样本来源等不同，目前关于CYP1A1*2A多态性与儿童ALL发生风险的相关研究尚未得出确切结论，因此，本研究对国内外已发表的相关研究进行汇总分析，研究结果更加可靠。

本研究根据纳入、排除标准，最终纳入12篇文献，各研究质量评分均显示为高质量文献，并且各对照组基因分布符合H-W遗传平衡定律，即具有群体代表性，表明本次研究结果基本真实可信。另外，为降低其他混杂因素对Meta分析结果的影响，本研究就种族来源进行亚组分析，排除种族差异对结果的影响。本研究通过各基因模型探讨CYP1A1*2A多态性与儿童ALL易感性的关系，结果如下：（1）等位基因模型、显性模型和共显性模型中基因多态性与儿童ALL易感性相关，此结果和Han等^[19]关于CYP1A1*2A多态性与儿童白血病易感性的Meta分析结果相似，且该研究^[19]发现CYP1A1*2A多态性和急性髓细胞性白血病预后有关，携带等位基因C者预后较T者差^[20]，这可能和等位基因C能使CYP1A1酶活性增加有关，从而影响白血病的易感性和预后。除外，同时携带CYP1A1*2A和NQO1*2多态性位点者ALL预后更差^[21]；（2）基于种族来源的亚组分析结果发现，亚洲人的显性模型和共显性模型，以及白种人的等位基因模型和显性模型与增加儿童ALL发生风险相关，说明排除种族干扰后，CYP1A1*2A多态性与儿童ALL易感性仍相关，即CYP1A1*2A多态性增加儿童ALL发生风险并无种族差异性。然而，目前国内外尚未见关于CYP1A1*2A多态性与不同性别ALL患儿易感性的相关报道，故未能做对比分析。另外，本Meta 分析敏感性分析发现，排除不同研究后，Meta分析合并效应量不同，说明纳入文献间存在一定异质性。本研究就不同基因模型采用不同方法进行合并效应量的计算，进而提高了结果的可信度。发表偏倚是影响Meta分析结果的重要因素之一，本研究就纳入文献各基因模型进行了发表偏移评估，结果显示各基因模型均未见发表偏倚，肯定了本研究结果的可信性。

本研究的局限性：（1）仅就亚洲人和白种人进行分析，缺少其他人群的相关报道；（2）由于各文献报道情况不一，未能对年龄、性别等情况进行亚组分析；（3）仅就正式发表文献进行分析，并未纳入正在发表、尚未发表的相关文献，可能存在发表偏倚；（4）缺乏中英文以外其他语言形式的相关信息。

综上所述，本Meta分析显示CYP1A1*2A多态性与增加儿童ALL发生风险有关，该多态性可能是导致ALL发生的遗传易感因素之一。