动脉导管未闭（patent ductus arteriosus,PDA）是早产儿常见并发症之一，是影响早产儿死亡率及致残率的重要因素，其发生率与胎龄、出生体重呈负相关，胎龄及出生体重越低，PDA 发生率越高^[1]。目前多主张对症状性PDA（sPDA）进行干预治疗，并以药物干预为首选。但由于早产儿生后肺循环压力适应性变化及肺部疾病的影响，早期识别sPDA 是困难的。随着生后时间的延长，sPDA 的识别变得容易，而遗憾的是，延迟识别、延迟处理可能导致早产儿暴露于危险因素的时间延长，心脏衰竭、脑室内出血、新生儿坏死性小肠结肠炎、慢性肺疾病、脑白质软化等并发症发生率增高^[2]，严重影响早产儿预后。因此，早期预测sPDA 的出现显得尤为重要。

超声心动图是诊断PDA 的金标准，但器材昂贵，基层医院不能普遍应用，且技术员的观察能力高低、测量误差可能影响结果的准确性，所以，心脏的生化标志可能为临床更便捷、准确地提供信息。国外研究显示，PDA 早产儿早期脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）水平对预测sPDA及评估其后期是否需干预治疗有临床价值^{[3, 4]}，尤其是第3 日龄为最佳预测时间^[5]。由于NT-proBNP与BNP 均隶属于利钠肽系统，当心脏容量负荷增大，心室壁受牵拉时，二者以1 : 1 的比例释放入血液，因此，NT-proBNP 具有BNP 相似特性，其血中水平反映心室功能障碍的程度，对新生儿心力衰竭具有诊断价值^[6]。另外，NT-proBNP 半衰期比BNP 更长、体外稳定性更高^{[7, 8]}。因此，本研究前瞻性分析sPDA 早产儿临床经过的同时，研究NT-proBNP 与超声心动图指标相关性，以及NTproBNP预测sPDA 的敏感度及特异度，探讨早期NT-proBNP 水平对预测sPDA 的临床价值。

2014 年6 月至2015 年4 月出生、于南方医科大学附属中山博爱医院住院的早产儿为研究对象。入组标准：（1） 生后24 h 内入院；（2） 胎龄≤ 32 周；（3）生后48 h 内超声心动图检查确定存在动脉导管。排除标准：（1）PDA 及卵圆孔未闭以外的先天性心脏病；（2） 败血症；（3） 新生儿持续肺动脉高压；（4）窒息；（5）肾功能衰竭；（6）与PDA 无关的死亡病例。

根据sPDA 诊断标准，将患儿分为sPDA 组及非症状性PDA（asPDA）。sPDA 诊断标准如下^{[5, 9]}：

（1）临床及胸片指标：①呼吸状况恶化（气促和吸入氧浓度增加，或需要机械通气）；②胸骨左缘上方可闻及连续性或收缩期杂音；③水冲脉或心前区搏动明显；④血压难以维持正常水平；⑤胸片影像学显示：肺血增多引起的肺充血或者心脏扩大（心胸比大于60%）。

（2）超声指标：①超声心动图发现舒张期动脉导管存在左向右分流；②导管大于1.5 mm 及左房内径与主动脉根部内径比值（left atria/aorta root,LA/AO）>1.3。

符合临床及胸片指标2 条或以上，并符合超声指标者诊断为sPDA。

sPDA 患儿住院过程中出现的首个与sPDA 临床诊断标准相关的临床表现定义为sPDA 早期征象。

（1）一般资料：收集胎龄、出生体重、性别、出生日期、入科时间、出生方式、Apgar 评分等资料；观察研究对象住院过程中是否出现新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿坏死性小肠结肠炎、脑室内出血、肺炎，记录确诊sPDA 前液体入量，有否使用肺表面活性物质。（2）临床症状：呼吸状况恶化情况（气促和吸入氧浓度增加，或需要机械通气）；心脏杂音；水冲脉或心前区搏动明显；血压。（3）胸片：根据临床需要完善胸部影像学检查，记录是否出现肺血增多征象及心胸比例。

（1）对24 h 内入院、胎龄≤ 32 周的早产儿生后48 h 内查超声心动图（探头为3~5 MHz 的PHILIPS iE Elite 彩色多普勒超声诊断仪）明确是否存在动脉导管；（2）对入组者于生后3 d、5 d查超声心动图，检查指标包括：动脉导管管径、动脉导管血流分流方向、LA/AO 比值、左室舒张末期前后径（left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD）、左室收缩末期前后径（left ventricularend-systolic diameter,LVESD）、左室射血分数（leftventricular ejection fraction,LVEF）；（3） 早产儿出现sPDA 临床及胸片指标2 条或以上时再次查超声心动图，记录动脉导管管径、LA/AO 比值，以确诊sPDA。

对入组者于生后3 d、5 d 查超声心动图的同时取静脉血1 mL，置于干燥管离心取血清，以miniVIDAS 分析仪（ 检测范围为15~25 000 pg/mL） 检测NT-proBNP，当样品NTproBNP>25 000 pg/mL 时，使用试剂盒中提供的R1液稀释4 倍后，重新检测。检测试剂、定标品、质控品均购自法国梅里埃公司。

采用SPSS 20.0 统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数± 标准差（x±s）描述，方差齐者组间比较采用成组t 检验，方差不齐者组间比较采用Wilcoxon 秩和检验；非正态分布计量资料以中位数及四分位数[M（P₂₅，P₇₅）] 描述，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验；计数资料以例数和百分率（％）描述，组间比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法；NT-proBNP 水平与超声指标关系采用双变量相关分析；采用ROC 曲线评价NTproBNP对sPDA 的预测价值，确定最佳界限值；P＜0.05 为有统计学意义。

共69 例早产儿纳入研究，其中sPDA 组13 例，男9 例，女4 例，胎龄30.0±1.7 周，出生体重1 367±249 g；asPDA 组56 例，男32 例，女24 例，胎龄30.8±1.4 周，出生体重1 454±265 g。sPDA组及asPDA 组两组间的胎龄、出生体重、性别、确诊sPDA 前平均每日液体入量、是否应用肺泡表面活性物质方面进行比较差异均无统计意义（表 1）。

表 1 (Table 1)

表 1 sPDA 组及asPDA 组一般资料、支持治疗及并发症发生率的比较

表 1 sPDA 组及asPDA 组一般资料、支持治疗及并发症发生率的比较

sPDA 组中，13 例早产儿生后2~7 d（平均3.7 d）出现sPDA 早期征象（心前区杂音、心前区搏动明显、呼吸恶化、心率加快等症状之一），生后7~16 d（平均11 d）才被诊断为sPDA。11 例患儿应用布洛芬干预治疗后，临床症状均好转，其中7 例（64%）动脉导管关闭，另外4 例（36%）动脉导管管径缩小。

生后3 d 血清NT-proBNP 值与动脉导管管径高度正相关（r=0.856，P＜0.001），NT-proBNP 值与LA/AO 比值中度正相关（r=0.713，P＜0.001）；但与LVEF、LVEDD、LVESD 无相关性（ 分别r= -0.229、0.310、0.341，均P>0.05）。生后5 d血清NT-proBNP 值与动脉导管管径、LA/AO 比值均呈中度正相关（ 分别r=0.528、0.721，均P＜0.05），与LVEF、LVEDD、LVESD 无相关性（分别r=0.596、 -0.012、0.098，均P>0.05）。

生后3 d 及5 d sPDA 组血清NT-proBNP 水平均高于asPDA 组，差异有统计学意义（P＜0.001），见表 2。

表 2 (Table 2)

表 2 sPDA 组及asPDA 组生后3 d 及5 d 血清NT-proBNP水平的比较　（x±s，pg/mL）

表 2 sPDA 组及asPDA 组生后3 d 及5 d 血清NT-proBNP水平的比较　（x±s，pg/mL）

生后3 d 血清NT-proBNP 诊断sPDA 的ROC曲线下面积为0.949（95%CI：0.892~1.000，P＜0.001），临界值为27 035 pg/mL，敏感度为92.3%，特异度为94.6%；生后5 d 血清NT-proBNP诊断sPDA 的ROC 曲线下面积为0.924（95%CI：0.848~1.000，P＜0.001），临界值为6 411 pg/mL，敏感度为92.3%，特异度为92.9%（图 1）。

图 1

Fig. 1

图 1 NT-proBNP 诊断sPDA 的ROC 曲线

动脉导管是胎儿期连接肺动脉及主动脉的正常通道，生后随血氧分压增高、前列腺素浓度减少、导管壁肌肉收缩，管径逐渐缩小，最后关闭。但早产儿动脉导管管壁因平滑肌发育不良、氧诱导管壁收缩机制不成熟及动脉导管对血管舒张因子敏感性增高，使管壁不能形成缺血缺氧区，导致动脉导管持续开放^[10]，形成分流。动脉导管左向右分流会使体循环血流减少，肺血流增加，左心室容量负荷加重，超过机体代偿极限时，肺顺应性逐渐下降，心肌做功增加，最终导致呼吸状况恶化及心力衰竭^[11]。

目前对于早产儿sPDA 尚无统一的诊断指标，相关临床研究中多以心脏杂音、呼吸状况恶化、水冲脉或心前区搏动明显、血压难以维持、心脏增大中的2 项或以上作为必要条件^{[5, 9, 12]}。在本研究观察中，以上述必备条件的2 项或以上及动脉导管管径大于1.5 mm、LA/AO 比值大于1.3、舒张期动脉导管存在左向右分流作为sPDA 诊断标准，共13 例被诊断为sPDA。分析13 例患儿临床经过发现，其生后平均3.7 d 才出现sPDA 的早期征象，其中心脏杂音10 例，心前区搏动3 例，但直到平均生后11 d 才被诊断为sPDA，提示仅以临床表现识别sPDA，存在延迟诊断的风险，可能会加重肺淤血、肺炎等肺部疾病，延长呼吸机使用时间，增加慢性肺支气管发育不良发生的风险。因此，单纯以临床表现诊断sPDA 可能会使诊断的敏感性下降，并且临床症状不能及时反映心脏负荷变化，不能早期为sPDA 治疗提供依据。

国外相关研究表明动脉管径、LA/AO 比值是评估PDA 新生儿血流动力学改变、动脉导管分流量的重要指标^{[13, 14]}。本研究显示血清NT-proBNP水平与动脉导管管径、LA/AO 比值呈正相关，与Martinovici 等^[15] 及Buddhe 等^[16] 的研究一致，但生后3 d 血清NT-proBNP 水平与动脉导管管径相关性比LA/AO 比值强，这可能与PDA 的早产儿大部分合并卵圆孔未闭，存在心房水平的左向右分流，减轻了对左房容量负荷的影响有关；生后5 d 血清NT-proBNP 水平与动脉导管管径相关性下降，可能与NT-proBNP 水平生理性下降较明显有关。以上结果提示血清NT-proBNP 水平不仅比临床表现更能敏感地反映心脏容量负荷变化，亦可能是动脉导管分流量的量化指标，反映PDA 新生儿血流动力学改变。

新生儿由胎儿循环向生后循环的转换过程中，左心室容量和压力负荷增加，导致NT-proBNP 分泌增多，同时新生儿存在肾脏清除功能不成熟，NT-proBNP 清除减少，导致新生儿存在早期生理性NT-proBNP 升高现象。随着血管阻力下降、肺循环压力减少及肾脏清除功能成熟，NT-proBNP 水平逐渐下降并渐趋稳定水平。所以正常新生儿生后血液NT-proBNP 逐渐上升，生后1 d 达到最高水平，之后开始逐渐下降并渐趋稳定水平^{[17, 18]}。但sPDA早产儿由于存在左向右分流，左心容量负荷增大，血清NT-proBNP 会异常增高。在本研究中，无论在生后3 d 或5 d，sPDA 组早产儿血清NT-proBNP值均比asPDA 组高；利用ROC 曲线分析显示，生后3 d 及5 d 血清NT-proBNP 水平对sPDA 的预测价值均较高，预测的敏感度和特异度均在92％以上，提示生后3 d 及5 d 血清NT-proBNP 水平均有助于早期预测sPDA，结果与Ramakrishnan 等^[19]的研究结果相似。然而，尽管本研究显示血清NTproBNP水平对早产儿sPDA 有较高的预测价值，但仍有一定比例的漏诊率及误诊率，提示需加大样本量进一步研究以确定NT-proBNP 早期预测sPDA 的最佳诊断值。