气管插管机械通气是新生儿呼吸支持中的重要手段，但有创通气时间过长可增加感染、气漏、 呼吸机相关性肺损伤等风险，因此病情允许时需尽早拔管。为避免拔管失败反复插管加重气道损伤，临床上拔管后常予无创通气过渡。其中经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure,NCPAP）是预防拔管失败的经典、有效方法，但NCPAP 维持体位困难、舒适性差也一直为人诟病，甚至导致鼻黏膜溃疡、坏死、鼻肉芽肿、鼻前庭狭窄、鼻中隔变形以及潜在吞咽功能受损等^[1]。而加温湿化高流量鼻导管通气（heated humidified high-flow nasal cannulae,HHHFNC） 作为新型无创通气手段，既能提供一定的气道持续膨胀正压，提供加温加湿的呼吸气，防止气道热量、水分丧失和黏膜纤毛受损，增加吸入氧浓度，刺激呼吸中枢，又少有前述NCPAP 缺点^[2]，因此 HHHFNC被愈来愈多的新生儿重症监护室所采用。 目前国内外均有关于HHHFNC 预防新生儿拔管失败的临床试验报道，但由于独立临床试验样本量和检验效能的限制，研究证据尚不充分。本研究通过Meta 分析对HHHFNC 预防新生儿拔管失败的有效性与安全性进行评价，为其临床应用提供一定的循证支持。

（1）比较HHHFNC 与NCPAP 预防新生儿拔管失败的临床研究；（2）研究类型：RCT 研究或准RCT 研究（quasi-RCT）；（3）研究对象：新生儿； （4）干预措施：试验组拔管后予HHHFNC，对照组拔管后予NCPAP。

所有无对照的临床试验、历史性对照临床试验均不予纳入。

治疗失败率（拔管后因各种原因需要重新气管插管机械通气）、院内病死率（出院前的病死率）、 全肠道喂养（≥ 120 ml/kg · d）获得时间及支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）、 鼻损伤、气漏、≥ 3 级脑室内出血（IVH）、坏死性小肠结肠炎（NEC）、早产儿视网膜病（ROP） 的发生率。

通过计算机检索国内外已发表的比较 HHHFNC 与NCPAP 预防新生儿拔管失败的相关临床研究文献。此外还手动检索相关会议记录、专题论文集，所检索到文章的参考文献也作为检索来源，检索语种为中文及英语。检索数据库包括 PubMed ( 建库至2015 年6 月)、Cochrane 图书馆（建库至2015 年6 月）、外文医学信息资源检索平台（深圳迈特思创科技有限公司，FMRS 建库至2015 年 6 月）、中国期刊全文数据库（1994 年至2015 年 6 月）。

检索词及检索式：新生儿（neonate/neonatus/ newbORn/neonatal infant）、加温湿化高流量鼻导管通气（heated humidified high-flow nasal cannulae/ cannula）、经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure）。

通过检索电子期刊全文数据库或直接与作者联系获取原文。

由2 名独立评价员分别检索、阅读文题、摘要及全文，参照纳入及排除标准，确定研究是否被纳入，而后独立进行文献质量评价与数据提取，意见分歧通过协商解决，如协商无法取得一致则与第三方讨论决定。对文献细节有疑问时可联系作者，予以澄清。

2 名独立评价员对纳入研究进行数据提取并填入统一表格。主要包括研究对象的基本情况、基本特征及排除标准、干预情况和结局指标。纳入文献的质量评价参照Jadad 评分量表，总分为5 分，1 分或2 分的试验被视为低质量，3~5 分视为高质量^[3]。

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析，首先进行异质性检验，研究间异质性采用 I ² 评价，I ² ≤ 25% 提示研究间无明显异质性，25% < I ² < 50% 提示存在中度异质性，I ² ≥ 50% 提示存在高度异质性。计数资料采用优势比（OR）及其95%CI 表示，计量资料则采用标化均数差（Std MD）及其 95%CI 表示，P <0.05 为差异有统计学意义。

检出文献405 篇，通过阅读文题、摘要以及对照纳入、排除标准进一步阅读全文，最终有5 项研究^{[4, 5, 6, 7, 8]}、1 040 名新生儿纳入本次Meta 分析，其中HHHFNC 组520 名，NCPAP 组520 名（图 1）。 在纳入研究对象、干预措施、结局指标等方面存在一定的临床异质性，见表 1。

图 1 文献筛选流程图

表 1(Table 1)

表 1 纳入研究一般情况

表 1 纳入研究一般情况

本研究纳入的5 篇文献均采用随机分组，但均未对干预者及结局评价者实施盲法；其中4 篇文献^{[5, 6, 7, 8]} 应用了合理的分配隐藏方案，1 篇文献^[4] 未提及分配隐藏；研究数据完整，均对失访与退出作出了详细说明。纳入文献均为高质量研究，Jadad 评分均为3 分。

纳入文献均比较了HHHFNC 组与NCPAP 组的治疗失败情况。异质性检验显示存在中度异质性（ I ²=45%），采用固定效应模型合并后分析发现，OR=0.95，95%CI：0.69~1.32（P=0.77），表明两组治疗失败率差异无统计学意义，见图 2。

图 2 两组间治疗失败率的比较

纳入文献均报道了患儿院内死亡情况，1 篇文献^[8] 提供了胎龄 < 32 周的患儿院内病死率。异质性检验显示存在同质性（ I ²=0%），以固定效应模型合并后分析发现OR=0.68，95%CI：0.38~1.21 （P=0.19），提示两组院内病死率差异无统计学意义，见图 3。

图 3 两组间院内病死率的比较

纳入文献均报道了两组患儿BPD 的发生率，1 篇文献^[8] 报道了胎龄 < 32 周存活患儿的BPD 发生情况。异质性检验显示具有同质性（ I ²=0%），采用固定效应模型分析发现OR=0.83，95%CI： 0.61~1.14（P=0.26），说明两组BPD 发生率差异无统计学意义，见图 4。

图 4 两组间BPD 发生率的比较

1 篇文献^[5] 以评分法评价鼻损伤，发现 HHHFNC 组鼻损伤分数低于NCPAP 组（3.1±7.2 vs 11.8±10.7），差异有统计学意义（P < 0.001）； 3 篇文献^{[4, 6, 7]} 比较了两组鼻损伤发生率，异质性检验显示无明显异质性（ I ²=7%），以固定效应模型合并后分析发现OR=0.49，95%CI：0.34~0.71 （P=0.0001），也提示HHHFNC 组的鼻损伤发生率低于NCPAP 组，差异有统计学意义，见图 5。

图 5 两组间鼻损伤的比较

4 篇文献^{[4, 5, 6, 7]} 比较了两组气漏发生率，异质性检验显示具有同质性（ I ²=0%），采用固定效应模型分析发现OR=0.27，95%CI：0.07~0.97（P=0.04），提示HHHFNC 组气漏发生率低于NCPAP 组，差异具有统计学意义，见图 6。

图 6 两组间气漏的比较

3 篇文献^{[4, 5, 7]} 比较了两组IVH 发生率，异质性检验显示具有同质性（ I ²=0%），应用固定效应模型分析发现OR=0.53，95%CI：0.21~1.35 （P=0.18），提示两组间IVH 差异无统计学意义。

4 篇文献^{[4, 5, 6, 8]} 比较了全肠道喂养获得时间，两组间差异均无统计学意义；由于数据格式不同，仅其中2 项研究^{[4, 5]} 可行Meta 分析，异质性检验显示存在高度异质性（ I ²=85%），采用随机效应模型合并后分析发现Std MD=0.47，95%CI： -0.35~1.28（P=0.26），亦提示两组差异无统计学意义。

3 篇文献^{[4, 5, 7]} 对两组NEC 发生率作了比较，异质性检验发现具有中度异质性（ I ²=37%），以固定效应模型合并后分析发现OR=0.75，95%CI： 0.36~1.56（P=0.44），两组差异无统计学意义； 同时对报道ROP 的2 篇文献^{[4, 7]} 进行合并发现具有同质性（ I ²=0%），采用固定效应模型分析发现 OR=1.23，95%CI：0.57~2.66（P=0.60），提示两组间NEC 和ROP 的差异亦无统计学意义。

对存在中度异质性的指标（治疗失败率、 NEC 发生率）同时采用随机效应模型分析作敏感性分析，发现随机效应模型下的治疗失败率 （OR=0.86，95%CI：0.53~1.40，P=0.55）、NEC 发生率（OR=0.71，95%CI：0.26~1.91，P=0.50） 与固定效应模型下的合并效应量相比，其统计学意义及森林图方向上均未发生改变。

HHHFNC 作为一种新型的无创通气模式，目前对其尚无明确的定义，但临床已广泛应用且具有一定合理性的理解：经鼻导管提供2~8 L/min 已充分加温、湿化的气体。高流量鼻导管通气产生的压力与流量成正比，与婴儿体重成反比，研究报道体重1 kg 的婴儿在使用1.6 L/min 的流量时产生的扩张压相当于NCPAP 设置在6 cm H2O 时的压力^[9]；早期由于技术的限制，临床应用的高流量鼻导管通气是未经加温湿化的，而未充分湿化的鼻导管通气可降低肺泡表面活性物质活性，增加气漏发生率，导致严重BPD ^{[10, 11]}。而HHHFNC 既可提供湿化的呼吸气体和增加吸入氧浓度，还可防止气道热量、水分丧失和黏膜纤毛受损，提供一定的气道正压、改善黏膜灌注以及刺激呼吸中枢^[2]，在新生儿临床中HHHFNC 应用日趋广泛。

NCPAP 可以通过稳定上气道，改善肺功能，减少呼吸暂停，是预防新生儿拔管失败的一种经典、有效方法。2011 年的Cochrane 系统评价发现采用未加温湿化高流量鼻导管通气预防新生儿拔管失败时，其再次插管率要显著高于NCPAP^[12]。 本Meta 分析发现，与经典手段NCPAP 相比，HHHFNC 预防新生儿拔管失败同样有效、安全，而对鼻损伤与气漏的影响方面HHHFNC 要优于 NCPAP。对鼻损伤影响的差异，可能与NCPAP 装置在临床使用时需尽量减少鼻塞周围漏气，鼻塞需尽可能贴近鼻腔内壁有关，而HHHFNC 则鼻塞小巧舒适，鼻塞与鼻腔内壁间存在一定的空隙，从而减少了导致鼻损伤的可能。气漏发生率降低则主要可能与HHHFNC 鼻塞与鼻腔间存在空隙，压力相对温和有关，现有研究已证实高流量鼻导管通气产生的压力接近或略低于NCPAP 产生的压力^[13]。因此，HHHFNC 可作为当前临床上预防新生儿拔管失败时的一种安全、有效的选择。

当然，本研究还存在一定局限性：首先，临床异质性是本研究的最主要局限性，且限于当前数据，暂无法通过亚组分析的方法来降低临床异质性，纳入患儿的胎龄、出生体重、基础疾病、 拔管前呼吸机参数、HHHFNC、NCPAP 设备等差异，是影响结论可靠性与证据强度的重要因素；其次，文献纳入少，且未检索中、英文之外的语种，存在一定的发表偏倚，待将来临床研究充足后，需及时对此Meta 分析进行更新，并进行发表偏倚检验。

综上，HHHFNC 可作为临床预防新生儿拔管失败的一种有效手段，其安全性、舒适性甚至优于NCPAP，但就证据强度而言，目前尚不足以作为临床推荐。希望将来临床试验需进一步控制临床异质性，同时也应关注HHHFNC 的远期安全性，特别是对神经发育方面的影响。