噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome），是由于淋巴细胞和组织细胞反应性增生，引起过度的炎症反应而导致多器官组织损害的一种临床综合征^[1]，起病进展迅速，病死率高。自1952年首次报道，至1991年国际组织细胞协会才提出HLH的诊断标准，2004年加以修改，形成目前的HLH-2004方案^[2]。脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征，1991年由美国胸科医师学会和美国危重病学会首次描述，2001年和2012年重新进行了评价。脓毒症病死率约16%，5岁以下儿童死亡原因60%归因于脓毒症^[3]。两者诊断标准均缺乏特异性，脓毒症发展至多器官功能障碍阶段也可能符合HLH的诊断标准，因此重症患者可能面临化疗的风险。而HLH患者合并感染，亦可符合脓毒症诊断标准，从而使治疗延误^[4]。本研究回顾性分析了我院收治的6例以脓毒症起病的儿童HLH患者的临床资料，旨在增强对两种疾病的认识。

1 资料与方法 1.1 研究对象

研究对象为2013年3月至2014年7月我院收治的6例HLH患儿，其中男3例，女3例，年龄9个月至7岁，平均3岁，就诊时间3~7 d，平均3.1 d。父母非近亲婚配，无HLH家族史。

1.2 诊断标准

HLH诊断参照国际组织细胞学会制定的HLH-2004方案的诊断标准^[2]。脓毒症的诊断标准参照2012临床指南^[3]。

1.3 采集资料内容

收集患儿起病时的症状、体征及实验室检查结果等，包括外周血常规、血清C反应蛋白、降钙素原、肝功能、凝血常规、血清铁蛋白、甘油三酯、NK细胞活性、免疫五项、抗核抗体系列、血培养、骨髓细胞学检查及培养，脑脊液常规生化和EB病毒、巨细胞病毒检查。

2 结果 2.1 临床表现

6例首发症状均为持续性不规则发热（>7 d），热峰在38.8~41℃，发热天数11~33 d，平均21.5 d。腹胀、双下肢水肿、咳喘、精神萎靡、皮疹各1例。6例均有肝脏肿大，5例脾脏肿大。

2.2 实验室检查

血常规检查结果：2例中性粒细胞、血红蛋白、血小板三系减少，3例血红蛋白、血小板减少，1例中性粒细胞、血小板减少。6例C反应蛋白均增高，范围22.7~134 mg/L，平均54.5 mg/L；6例血清降钙素原均增高，范围1.4~6.91 ng/mL，平均4.57 ng/mL；5例丙氨酸氨基转移酶升高；6例门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶均升高；6例白蛋白、血钠均降低；3例总胆红素升高。6例甘油三酯均增高，范围3.23~4.98 mmol/L，平均4.03 mmol/L；6例纤维蛋白原均降低，范围0.6~0.9 g/L，平均0.795 g/L；6例铁蛋白均增高，范围1354.3~82287.0 μg/L，平均18948.7 μg/L；6例血清NK细胞活性均降低，范围0.3%~1.44%，平均0.76%。

骨髓细胞学检查：3例见吞噬细胞，2例未见吞噬细胞，1例未做骨髓穿刺。6例行免疫五项、抗核抗体系列检查均正常。6例血EB病毒、巨细胞病毒抗体检查均阴性。血培养均阴性。1例骨髓培养为藤黄微球菌。1例行脑脊液常规生化检查示正常。

2.3 治疗及转归

入院后6例均诊断为脓毒症，其中2例合并重症肺炎，1例合并重症多形红斑型药疹。6例患儿入院后确诊为HLH的时间为5~29 d，平均11.2 d。患儿住院时间为7~53 d，平均28 d。6例患儿均给予抗生素治疗。1例给予完整HLH-2004方案，其余5例给予糖皮质激素（甲基强的松龙2例，地塞米松3例）+丙种球蛋白治疗。6例均行血液净化治疗。3例好转出院，2例放弃治疗后死亡，1例死亡。

3 讨论

HLH可见于任何年龄段，以18个月以下婴幼儿多见，男女之比约1 : 1，发病率约1/100 000^[5]。分为原发性和继发性两类，前者常与遗传有关，后者常与感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等有关，其中感染是HLH最常见触发因素，以病毒尤其是EB病毒最多见，但细菌、原虫、真菌等也可引起HLH^[1]。HLH是由于自然杀伤细胞和细胞毒T细胞（CTL）介导的穿孔素依赖的细胞毒作用缺陷所导致的多系统炎症反应，扩增的CTL分泌大量的干扰素（IFN-Y），持续激活巨噬细胞，分泌白细胞介素（ IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18）、肿瘤坏死因子等细胞因子和趋化因子^[6]，从而导致细胞因子风暴形成。临床常表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少、急性肝功能障碍、凝血功能异常等多脏器病变，骨髓、肝脾、淋巴结组织发现噬血现象，可迅速发展为多器官功能障碍综合征。脓毒症是严重感染的临床综合征，多见于老人和儿童，男性多于女性，主要集中于发展中国家。冬天发病率高，2/3与呼吸道和细菌感染有关。临床表现为全身炎症反应、免疫紊乱、微循环和器官功能障碍等。其起始和进展与正常炎症反应的失调、促炎和抗炎介质升高有关，进而启动一系列事件致组织损伤^[7]。

本研究中6例患儿均有反复发热，血常规、血清降钙素原、C反应蛋白异常，病初临床诊断为脓毒症，抗感染治疗后未见好转，后完善凝血常规、血清铁蛋白、甘油三酯、NK细胞活性、骨髓穿刺等检查，均符合HLH的诊断。HLH和脓毒症的诊断标准缺乏特异性，容易混淆，对两者进行鉴别意义重大。噬血现象在HLH患者的发生率为25%~100%，在500个有核细胞中发现1~10个噬血细胞，特别是吞噬了红细胞或白细胞就有诊断意义，但该指标特异性不强，且疾病早期不一定出现^[8]。本组病例中，5例进行了骨髓穿刺检查，3例见吞噬细胞，2例未见吞噬细胞。血清铁蛋白在感染患儿中稳定，在HLH患儿中升高明显。铁蛋白>10 000 μg/L对诊断HLH的敏感性为90%，特异性为96%；与脓毒症、感染、肝功能衰竭较少重合^[9]。本组病例中2例患儿铁蛋白>10 000 μg/L。HLH与脓毒症的细胞因子表达谱不同。在HLH 患者中IFN-γ、IL-10 显著升高， 而IL-6中度升高，在发热病例中，该细胞因子谱对HLH的诊断特异性达98%，敏感性达93%，当HLH控制后，上述细胞因子可降至正常；而HLH复燃时可再出现HLH特异性细胞因子谱。但脓毒症则表现为IL-6显著升高，IL-l0升高较明显，而IFN-γ正常或轻度升高。如HLH活动的患者同时合并细菌感染，细胞因子谱则表现为IL-6、IFN-γ或IL-6、IL-10、IFN-γ均明显升高^{[10, 11]}。本研究中6例患儿均未行相关炎症因子检测，不能明确HLH是感染所继发还是HLH合并感染。对于有条件的医院，可行HLH相关基因检测^[12]。本研究6例患儿中，3例总胆红素升高，5例丙氨酸氨基转移酶升高，6例门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶升高，6例存在低白蛋白血症及血钠降低，但对于鉴别HLH和脓毒症并无特异性。

脓毒症的治疗包括抗生素的应用、液体复苏、血管活性药物、支持治疗等。HLH的治疗方案取决于原发疾病的类型和器官功能障碍的程度，采用针对原发病及促发因素的个体化治疗方案，主要以HLH-2004方案为基础^[13]，根据病情轻重灵活采用单用地塞米松、地塞米松+环孢霉素、完整的HLH-2004方案。同时给予抗感染、大剂量丙种球蛋白、保肝、止血等治疗。本研究中6例患儿均给予抗生素治疗，1例给予完整HLH-2004方案，其余5例给予激素（甲基强的松龙2例，地塞米松3例）+丙种球蛋白治疗。针对两种疾病中细胞因子的异常增多，血液净化治疗可以清除细胞因子，同时降低肝酶、改善凝血、减轻黄疸、免疫调节、维持内环境稳定等。本组病例均行血液净化治疗，3例好转出院，2例放弃治疗后死亡，1例死亡。由于样本量小，治疗模式、剂量及疗效评估尚需更多循证依据。

临床上对于诊断脓毒症的患儿，需警惕继发HLH或HLH早期合并感染的可能，早期鉴别，早期治疗，可提高患儿的生存率^[14]。