新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）是由围生期窒息缺氧所致的脑损伤，病情重，预后差，可同时合并心肌损害，进一步加重脑损伤，尤其是白质部分的缺血性损伤，早期诊断、早期治疗对改善其预后有重要意义。目前关于新生儿缺氧缺血性心肌损伤尚缺乏特异性诊断指标。近年研究表明心肌营养素-1（cardiotrophin-1,CT-1）是反映心肌损伤的一个新的检测指标，在心血管疾病中的作用备受关注^[1]。目前有关 CT-1 在新生儿缺氧缺血性心肌损伤中的研究罕见报道。本研究通过观察合并心肌损伤的HIE 患儿血浆 CT-1 水平的变化，探讨其在该病中的临床意义。 1 资料与方法 1.1 研究对象

HIE 组：随机选择 2012 年 6 月至 2013 年 12月我院儿科收治的足月 HIE 患儿 45 例，其中轻度HIE 15 例，中度 HIE 24 例，重度 HIE 6 例；男 24例，女 21 例；平均胎龄 39.1±1.4 周；平均体重3.4±0.8 kg；平均日龄1.3±1.0 d；剖宫产出生24 例，顺产 21 例。全部病例符合第 7 版人民卫生出版社《儿科学》中新生儿 HIE 诊断标准^[2]。参照韩玉昆等主编《新生儿缺氧缺血性脑病》中心肌损伤诊断标准^[3] 将 HIE 组分为心肌损伤亚组（19 例）和非心肌损伤亚组（26 例）。随机选取同期我院产科出生的正常足月新生儿 20 例作为对照组。两组性别、胎龄、体重、日龄、出生方式差异均无统计学意义（P>0.05）。全部研究对象均排除先天或获得性心脏病。孕母均体健，孕期无明确感染及用药史，并除外心脏疾病及代谢性疾病。 1.2 血浆 CT-1、血清肌酸激酶同工酶及心肌肌钙蛋白 I 的检测

获得研究对象家长知情同意后，于生后 3 d 内（急性期）采集外周静脉血 4 mL，心肌损伤亚组另于生后 7~14 d（恢复期）再次采集标本。其中2 mL 静脉血加入 EDTA 抗凝试管，30 min 内离心（1 000 r/min，15 min）留取血浆保存于 -80℃冰箱待测血浆 CT-1 水平。采用双抗体夹心酶标免疫分析法检测血浆 CT-1 水平，鼠心肌营养素 1 酶联免疫试剂盒购自美国 ADL 公司。另 2 mL 静脉血置促凝管，在 2 h 内检测血清肌酸激酶同工酶（CKMB）及心肌肌钙蛋白 I（CTnI）水平。采用美国BECKMAN 公司全自动生化分析仪 LX-20 检测血清CK-MB，试剂购自北京利德曼生化技术有限公司。采用美国 MANLTER ACCESS2 化学发光仪检测血清 CTnI，试剂购自美国 BECKMAN COULTER 公司。

表 1(Table 1)

表 1 心肌损伤和非心肌损伤亚组血浆 CT-1 水平的比较

表 1 心肌损伤和非心肌损伤亚组血浆 CT-1 水平的比较

应用 SPSS 13.0 统计软件进行统计学分析。计量数据以均数 ± 标准差（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验，同组不同时期的比较采用配对t检验，多组间比较采用方差分析，多重比较采用SNK-q检验。指标间的相关分析采用直线相关分析。P<0.05 示差异有统计学意义。2 结果 2.1 心肌损伤和非心肌损伤患儿血浆 CT-1 水平的比较

心肌损伤亚组血浆CT-1 水平较非心肌损伤亚组明显升高，二者比较差异有统计学意义（P<0.01），见表 1。 2.2 不同程度 HIE 患儿急性期血浆 CT-1、血清CK-MB 和 CTnI 水平的比较

对照组、轻度HIE组及中/重度HIE组3组间血浆 CT-1 水平差异有统计学意义（P<0.01），其中轻度、中 / 重度 HIE 组血浆 CT-1 水平明显高于对照组（P<0.01），中 / 重度组明显高于轻度组（P<0.01），见表 2。3 组间血清 CK-MB 和 CTnI水平的比较结果与血浆 CT-1 一致（表 2）。

表 2(Table 2)

表 2 组间血浆 CT-1、血清 CK-MB 和 CTnI 水平的比较

表 2 组间血浆 CT-1、血清 CK-MB 和 CTnI 水平的比较

直线相关分析显示，血浆 CT-1 水平与血清CK-MB、CTnI 均呈显著正相关（r分别为 0.565、0.621，均P<0.01），见图 1、2。

图 1 血浆 CT-1 水平与血清 CK-MB 的关系

图 2 血浆 CT-1 水平与血清 CTnI 的关系

HIE 合并心肌损伤患儿急性期和恢复期血浆CT-1 水平分别为 249±35、157±19 pg/mL，恢复期血浆 CT-1 水平较急性期显著下降，差异有统计学意义（t=8.05，P<0.01）。 3 讨论

近年来，随着医疗技术的不断发展，危重新生儿抢救成功率有很大提高，而心脑损伤仍是围生期主要死亡原因^[4]。窒息缺氧导致 HIE 的同时亦可引起多脏器缺氧缺血性损害，心脏是易受损的重要器官之一^[5]。新生儿心肌代偿功能差，心肌损伤后可导致脑灌注量减少，进一步加重脑损伤^[6,7]。据报道，新生儿窒息时心肌损伤发生率为40%，有的高达 73.3%，心衰发生率达 33.3%^[8]。新生儿心肌损伤临床表现多样，早期缺乏特异性，往往容易被忽视。因此 HIE 合并心肌损伤的早期诊断和治疗对 HIE 的恢复相当重要。

目前关于新生儿心肌损伤尚缺乏统一和特异性的诊断标准。CT-1是IL-6 家族中新发现的一个细胞因子，主要存在于心脏组织中，具有保护心肌、抑制心肌细胞凋亡、调节血流动力学、评估心血管疾病的作用，在心血管疾病的发生发展中有重要意义，是近年反映心肌损伤的一个新的检测指标^[9]，也是目前心肌缺血再灌注损伤发病机制研究领域的研究热点^[10]。研究表明，急性心肌梗死（AMI）患者血浆 CT-1 水平明显升高，CT-1 可早期诊断AMI 后心肌损伤^[11,12]，是反映心力衰竭患儿病情严重程度的可靠指标^[13]，并能反映心功能^[14,15]。

本研究显示，HIE 合并心肌损伤患儿急性期血浆 CT-1 水平显著升高，推测其原因：（1）围生期窒息缺氧酸中毒时交感神经系统活性增强，窒息急性期血浆血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）显著升高，缺氧越重，其水平越高^[3]，而研究显示 Ang Ⅱ、去甲肾上腺素、缺氧均可刺激 CT-1 水平上调^[16,17]；（2）有人认为，心衰患者 CT-1 水平升高是由于心脏容量或压力负荷增加牵拉心肌细胞所致^[11]。HIE 合并心肌损伤患儿在缺氧状态下，肺血管收缩，肺循环压力和阻力升高，右心室负荷增加，心室壁张力及容量负荷增加，从而牵拉心肌细胞，引起循环中 CT-1 水平升高；（3）可能与心肌缺血再灌注损伤有关。研究表明，CT-1 可减轻缺血再灌注损伤、拮抗心肌细胞凋亡^[18]。缺氧复氧损伤对心肌细胞伤害较大，缺氧后适应可减少心肌细胞缺氧复氧损伤，联合 CT-1 后保护作用明显加强^[19]。推测其升高可能是一种内源性保护机制，也在一定程度上维持了心肌细胞的存活，减轻了心脏的损伤。本研究通过进一步动态观察 HIE 患儿血浆 CT-1 水平，结果显示恢复期血浆 CT-1水平较急性期显著下降，分析其与患儿在缺血缺氧状态缓解后，肺循环压力和阻力缓解，右心室负荷减轻，同时经治疗后受损心肌细胞逐渐恢复有关。因此检测血浆 CT-1 水平有助于判断 HIE 患儿是否合并心肌损伤。

本研究进一步显示，不同程度 HIE 患儿血浆CT-1 水平与对照组比较均明显升高，且与 HIE 病情分度密切相关，随着 HIE 病情加重，血浆 CT-1水平升高更为明显。直线相关分析显示血浆 CT-1水平的升高与血清 CK-MB、 CTnI 的升高均呈正相关。表明心肌损伤患儿急性期血浆 CT-1 水平升高与心肌缺血性损伤有关。HIE 窒息早期由于器官血流再分布，使肺、肾、胃肠道血流下降，而心、脑、肾上腺血流增加，以维持重要脏器血流供应。当缺氧持续时，由于呼吸循环功能的继续恶化导致脑、心等组织缺氧缺血^[7]。HIE 程度越重，心肌损伤的程度也越重，从而使血浆 CT-1 水平升高更明显。因此检测血浆 CT-1 水平可间接判断 HIE 病情。

综上所述，目前关于新生儿心肌损伤的诊断标准具有一定的局限性，而 HIE 患儿心肌受损早期临床上往往无明显特异性表现，可致漏诊、误诊，延误治疗。因此，对窒息新生儿，在重视神经系统干预的同时，还应对心脏的损害给予重视，减少多器官损害的发生，改善预后。本研究显示，检测血浆 CT-1 水平有助于早期判断 HIE 是否合并心肌损伤及 HIE 的病情程度，指导临床早期干预、判断预后、减少并发症。同时，也为心肌损伤的治疗提供了新的途径。今后需扩大样本量进行相关深入研究。