原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome,PNS）是儿童最常见的肾小球疾病之一， 微小病变（minimal change disease,MCD） 是PNS 最常见的病理类型，约占PNS 的15%~25%^{[1, 2, 3]}。 MCD 的病理改变特点：在光学显微镜下基本正常， 电镜下肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合^[4]。大部 分MCD 患儿对糖皮质激素治疗反应良好，少部分 （12%~30%）患儿对激素抵抗、频繁复发，导致 病情迁延不愈^[4]。为什么有着同样临床诊断、病理 类型相同的患儿会有着不同的临床转归？

目前关于IgM 肾病的文献报道较多，研究得 较为深入。有人在临床工作中发现，部分MCD 型 PNS 患儿肾小球系膜区有微量IgM（IgM 荧光染色 强度为“+” 或“+/-”）沉积，但没有达到IgM 肾病的诊断标准^{[1, 5, 6, 7]}，这部分患儿的临床特点、 对糖皮质激素治疗的反应与无免疫复合物沉积的 MCD 型PNS 患儿是否有差别？本研究假设微量 IgM 在肾脏的沉积可能会影响MCD 型PNS 患儿的 临床转归。因此本研究以肾组织微量IgM 沉积的 MCD 型PNS 患儿为研究对象，以无免疫球蛋白沉 积的MCD 型PNS 患儿为对照组，探讨患儿的临床 特点及肾组织微量IgM 沉积对糖皮质激素、免疫 抑制剂治疗的反应，以指导临床实践。 1 资料与方法 1.1 研究对象及分组

临床诊断为PNS（2009 年4 月以前的病例按 照文献^[8] 的诊断标准，以下称旧指南；2009 年4 月以后的病例按照文献^[9] 的诊断标准，以下称新 指南）、病理诊断为MCD^[10]、病例资料完整并满 足下列条件者入选该研究：（1）年龄6 个月至 14 岁；（2）2005 年6 月至2012 年6 月在湖南省 儿童医院肾内科住院；（3）随访时间≥ 1 年； （4）排除IgM 肾病以及其他除微量IgM 沉积外还 有其他免疫复合物沉积。微量IgM 沉积是指IgM 免疫荧光染色强度为“+”或“+/-”，即低倍镜 下隐约可见，高倍镜下可见^{[11, 12]}；（5）排除紫癜 性肾炎、狼疮性肾炎及肝炎相关性肾炎等继发性 肾病综合征；（6）排除先天性肾脏疾病。

符合入选标准的患儿共187 例，其中男141 例， 女46 例，年龄1~14 岁，平均4.3±1.3 岁。根据 免疫病理结果将患儿分为两组：对照组和研究组。 对照组为免疫荧光染色阴性患儿，研究组为免疫 荧光染色微量IgM 沉积患儿。对照组106 例，其 中男85 例，女21 例，年龄4.3±1.4 岁；研究组 81 例，其中男56 例，女25 例，年龄 4.3±2.1 岁。 两组患儿年龄、性别构成比差异无统计学意义 （P>0.05）。对照组病程中位数为24（P₂₅~P₇₅： 17~36）个月，研究组为29（P₂₅~P₇₅：18~37）个 月，两组比较差异无统计学意义（U=1085.50， P>0.05）。 1.2 糖皮质激素治疗及疗效判定

所有病例病初均口服足量泼尼松治疗 [2 mg/（kg · d）]，晨起顿服，最大剂量≤ 60 mg/d， 4~8 周后逐渐减量。糖皮质激素敏感病例泼尼松减 量方案如下：先分次口服，尿蛋白转阴后改为每 晨顿服，疗程6 周，如尿蛋白持续阴性，然后每 2~4 周减量2.5~5 mg 维持；至0.5~1 mg/kg 时维持 3 个月，以后每2 周减量2.5~5 mg 直至停药。而 对于糖皮质激素耐药的病例，4 周末泼尼松逐渐减 量并联用免疫抑制剂，泼尼松每2 周减5 mg，至 0.5~1 mg/kg 时维持3 个月，改为隔日顿服，以后 每2~4 周减量2.5~5 mg 直至停药。

糖皮质激素敏感及耐药的判定：2009 年4 月 以前诊断的病例按照旧指南^[8]；2009 年4 月以后 诊断的病例按照新指南^[9]。半年内复发≥ 2 次，或 1 年内复发≥ 3 次为频复发；单次复发是指在治疗 和随访中，仅复发一次；多次复发指在治疗和随 访的病程中，复发多次，但没有达到频复发标准。 1.3 免疫抑制剂治疗及疗效判定

糖皮质激素耐药或频复发的病例联用吗替麦 考酚酯（MMF）治疗，剂量为20~30 mg/（kg · d）， 分两次口服，总疗程为3~24 个月，最大剂量不超 过1 g。对MMF 耐药者改用环孢素A（CsA）， CsA 的起始剂量3~5 mg/（kg · d），分两次空腹口服， 维持血药谷浓度80~150 μg/L，疗程为6~12 个月。 他克莫司剂量0.10~0.15 mg/（kg · d），分两次口服， 维持血药谷浓度5~10 μg/L，总疗程为6~24 个月。 口服MMF、CsA 或他克莫司3 个月内尿蛋白转阴， 判为敏感；3 个月内蛋白尿未转阴判为耐药。 1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0 统计软件进行统计学分析。正 态分布的计量资料以均数± 标准差（x±s）表示，两组间比较采用成组t 检验；偏态分布计量资料以 中位数和四分位距 [P₅₀（P₂₅~P₇₅）] 描述，组间比 较采用非参数检验（Mann-Whitney U检验）；两 组间率的比较采用χ² 检验或Fisher 精确概率法。 P<0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 研究组和对照组临床特征的比较

研究组和对照组患儿入院时血胆固醇、血肌 酐、血清IgG、IgA、IgE、补体C3 水平两组间比 较差异无统计学意义（表 1）。研究组患儿血清 IgM 水平和24 h 尿蛋白量显著高于对照组，而血 清白蛋白水平显著低于对照组（表 1）。研究组镜 下血尿发生率显著高于对照组（表 1）。研究组1 例患儿发生高血压，对照组无高血压病例。对照组、 研究组伴急性肾损伤的病例分别为2 例和1 例。

表 1(Table 1)

表 1 研究组和对照组患儿临床资料的比较

表 1 研究组和对照组患儿临床资料的比较

187 例患儿中，共35 例（18.7％）患儿对糖 皮质激素耐药，其中研究组、对照组糖皮质激素 耐药发生率分别为27.2%（22 例）、12.3%（13 例）， 两组比较差异有统计学意义（χ²=5.124，P<0.05）。 两组患儿在随访期间内，研究组单次复发率和多次 复发率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）， 而频复发率显著高于对照组（P<0.05）（表 2）。

表 2(Table 2)

表 2　研究组和对照组患儿对激素治疗反应的比较 [n（%）]

表 2　研究组和对照组患儿对激素治疗反应的比较 [n（%）]

将糖皮质激素耐药的病例联用MMF 治疗，其 中研究组19 例，对照组13 例。研究组和对照组完 全缓解率分别为68%（13/19）、62%（8/13），两 组比较差异无统计学意义（χ²=0.034，P>0.05）。 对MMF 耐药的病例停用MMF 改用其他免疫抑制 剂继续治疗，其中研究组6 例、对照组4 例联用 环孢素A 治疗，研究组、对照组完全缓解率分别 为67%（3/4）、75%（4/6），两组比较差异无统 计学意义（P>0.05）。另外，对照组对MMF 耐药 病例中，其中1 例联用他克莫司治疗后完全缓解。

将研究组、对照组频复发病例联用MMF 治疗， 研究组27 例，对照组11 例。由于依从性差而自行 停服MMF 治疗的研究组3 例、对照组2 例而未被 纳入，此外，对照组中1 例联用环孢素A 治疗的 病例也未被纳入。随访观察发现，联用MMF 治疗 前或后研究组与对照组每月复发次数比较差异均 无统计学意义（P>0.05）；两组联用MMF 治疗后 平均每月复发次数较治疗前均显著降低（P<0.05） （表 3）。

表 3(Table 3)

表 3　研究组和对照组频复发患儿联用MMF 治疗前后复 发频率的比较　[P50（P25~P75），次/ 月]

表 3　研究组和对照组频复发患儿联用MMF 治疗前后复 发频率的比较　[P50（P25~P75），次/ 月]

于2013 年6 月30 日结束随访，随访时间为 1~8 年。随访期间两组均无病例因慢性肾功能衰竭 而死亡；研究组1 例、对照组2 例患儿死于重度 感染；两组患儿的肾功能均在正常范围内。研究组、 对照组中分别有90.1%（73/81）和97.2%（103/106） 的病例达到完全缓解，两组之间完全缓解率的比 较差异无统计学意义（χ²=2.943，P>0.05）。研究 组和对照组分别有40 例（49.4%）和83 例（78.3%） 患儿已完全停止糖皮质激素治疗，卡方检验显示， 研究组完全停止糖皮质激素治疗比例低于对照组 （χ²=17.058，P<0.05）。 3 讨论

在既往的研究中，肾小球系膜区IgM 沉积在 MCD 中的作用是充满争议的，有研究认为IgM 沉 积对糖皮质激素、免疫抑制剂的治疗反应无明显 影响^[13]，而有的研究则认为治疗反应差^[14]。而且 目前对系膜区IgM 沉积荧光染色强度为≥“2+” 的研究较多，但是对于肾小球系膜区微量IgM 沉 积，但没有达到IgM 肾病的诊断标准的这部分病 例的临床特点、对糖皮质激素及免疫抑制剂的反 应的研究较少。本研究为了排除其他免疫复合物 在肾脏沉积而影响微量IgM 沉积与临床关系的研 究结果，因此，选择研究病例均为微小病变，且 经肾病理检查确定为系膜区仅为微量IgM 沉积者 才纳入本次研究中。本研究收集了2009 年4 月前 后的病例，即新指南出台前后的病例，通过统计 分析发现2009 年4 月前与2009 年4 月后病例数 构成比的比较无显著差异，排除了因选用不同标 准后对结果造成的偏倚。本研究通过回顾性分析 187 例MCD 型PNS 患儿的临床及随访资料，发现 18.7% 的患儿对糖皮质激素耐药，与国内外其他的 研究结果基本一致^{[15, 16]}。进一步分析微量IgM 沉 积与无微量IgM 沉积对糖皮质激素治疗反应有何 区别，本研究结果显示肾组织中微量IgM 沉积的 MCD 型PNS 患儿糖皮质激素耐药率显著高于对照 组。Zeis 等^[17] 在对352 例肾病综合征患儿的研究中， 其中121 例诊断为糖皮质激素依赖或耐药并进行 了肾活检，其中20 例系膜区主要以IgM 沉积为主， 并诊断为微小病变肾病综合征，IgM 沉积组糖皮质 激素耐药的发生率约为30%。虽然该研究结果与 本研究一致，但是该研究并没有排除其余免疫复 合物在肾脏的沉积，如IgA、C3、IgG 等，这些免 疫复合物在目前的研究中表明同样会影响疾病对 糖皮质激素的治疗反应，甚至某些免疫复合物发 生共同作用，加重临床表现^[12]。

本研究还分析了两组病例的单次复发率、多 次复发率及频复发率，发现两组病例间单次复发 率及多次复发率的比较并无显著差异，但IgM 沉 积组频复发率显著高于对照组；且在1~8 年的随 访中还发现，IgM 沉积组完全停止了糖皮质激素 治疗的比例低于对照组。近期Swartz 等^[13] 在对55 例糖皮质激素依赖或耐药的微小病变肾病综合征 的病例研究发现，23 例（41.8%）患儿系膜区有 IgM 免疫沉积，并表明IgM 的沉积可能是重症微小 病变肾病综合征的一个标志物。在Arias 等^[18] 的 研究中同样证明了这一点。因此，本研究提示微 量IgM 在MCD 型PNS 患儿的糖皮质激素治疗中起 着不可忽视的作用，有可能是影响MCD 型PNS 患 儿预后的重要因素之一。

本研究随访观察微量IgM 沉积组和对照组联 用MMF 治疗的糖皮质激素耐药病例，发现两组病 例的完全缓解率均在60% 以上，且两组之间的缓 解率无显著差异。微量IgM 沉积组和对照组频复 发病例联用MMF 治疗后，复发频率较联用前均明 显降低。以上结果表明了系膜区微量IgM 沉积对 免疫抑制剂的治疗影响不大。MMF 是一种免疫抑 制药，是霉酚酸酯类的衍生物。Li 等^[19] 对24 例小于2 岁儿童糖皮质激素耐药肾病综合征中联用 MMF 治疗，发现高达62.5% 的病例完全缓解，而 且其不良反应比较轻，仅3 例患儿有轻度的外周 白细胞轻微下降。

本研究还发现，微量IgM 沉积组血清IgG、 IgA、IgE、补体C3 等水平与对照组比较无明显差 异，但血清IgM 水平显著高于对照组，这可能与 系膜区IgM 沉积有关。有研究报道，血清中IgM 通过系膜细胞间隙时，系膜区T 淋巴细胞功能出 现异常或者其免疫复合物的清除能力下降可导致 IgM 的沉积，进而活化系膜细胞和导致细胞增殖， 从而导致肾脏组织的病理改变^[14]。本研究还显示， 微量IgM 沉积组患儿的24 h 尿蛋白量明显高于对 照组，血尿的发生率也明显高于对照组，而血清 白蛋白水平明显低于对照组，提示系膜区的微量 IgM 沉积在肾脏病理中起重要的作用。

综上所述，肾脏微量IgM 沉积的MCD 型PNS 患儿的糖皮质激素耐药及频复发率较高，可能是 影响MCD 型PNS 患儿预后的重要因素之一，但联 用MMF 可能是较好的治疗方案。