手足口病（hand-foot-mouth disease,HFMD） 是一种主要发生于夏秋季的肠道传染病，儿童多 见，多数预后良好，部分患儿合并病毒性脑炎、 脑干脑炎、脑脊髓膜炎、肺水肿、肺出血、植物 神经功能紊乱、循环不良等，少数患儿病情凶 险，进展迅速，短期内死于神经源性肺水肿、循 环衰竭或严重脑功能障碍。早期识别、早期治疗 HFMD 危重症具有重要的临床意义。2011 年卫 生部HFMD 临床专家组制定了“肠道病毒71 型 （EV71）感染重症病例临床救治专家共识”^[1]（简 称专家共识），细化了临床分期，突出了重症病 例早期识别的提示，规范了分期治疗方法，强调 了早期机械通气的重要性，明确了机械通气指征 和参数设定及调整方法。专家共识在临床应用中 的效果如何尚待检验。我院是青岛市儿童危重症 HFMD 的定点收治医院，现对2012 年4 月至2013 年9 月收入我院PICU、按HFMD 诊疗指南和专家 共识诊治且行机械通气的危重症患儿的临床特点 及预后因素进行分析。 1 资料与方法 1.1 研究对象

（1）纳入标准：诊断符合卫生部《手足口病 诊疗指南2010 年版》标准^[2]，既往健康，在流行 季节发病的学龄前儿童，发热伴手、足、口、臀 部皮疹，咽拭子和粪便标本荧光定量RT-PCR 方法 检测EV71 核酸阳性，临床分期为3 期或4 期（3 期、 4 期分别为心肺功能衰竭前期和心肺功能衰竭期， 均属于重症危重病例）^[1]，入住我院PICU 并给予 机械通气治疗的患儿。

（2）排除标准：① 入院时HFMD 病程10 d 以上，或因其他疾病行机械通气治疗的HFMD 患 儿; ②既往有中枢神经系统、呼吸系统、消化系统 等慢性疾病的HFMD 患儿。

（3）机械通气指征^[1]：①呼吸急促、减慢或 节律改变；②气道分泌物呈淡红色或血性；③短 期内肺部出现湿性罗音；④胸部X 线检查提示 肺部渗出性病变；⑤血气分析异常：pH 在7.25 以下，PaCO₂ 示过度换气（PaCO₂<35 mm Hg） 或PaCO₂ 升高（PaCO₂>50 mm Hg），PaO₂ 降低 （PaO₂<50 mm Hg），BE 负值在10 以上；⑥频繁 抽搐或深度昏迷；⑦面色苍白或紫绀，血压下降。 符合上述任何1 项或多项指征者给予气管插管机 械通气。

（4）治疗方法：严格按照HFMD 诊疗指南^[2] 和2011 年专家共识推荐方案进行治疗^[1]：①使用 甘露醇等脱水利尿剂降低颅内高压；适当控制液 体入量和输液速度；②酌情应用糖皮质激素治疗； ③酌情应用静脉注射免疫球蛋白；④ 3 期患儿应 用磷酸二酯酶抑制剂米力农；⑤低血压休克患儿 酌情应用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲 肾上腺素；⑥利巴韦林抗病毒；⑦镇静镇痛、控 制高血糖、高血压和降体温等。符合机械通气指 征者给予MAQUET 呼吸机辅助治疗，通气模式和 参数设定参见专家共识。 1.2 研究方法

采用回顾性分析方法对符合纳入标准患儿的 年龄、性别、机械通气前发热天数、呕吐、肢体抖动、 四肢循环、应激性溃疡、肺出血、意识状态、抽搐、 心率、呼吸、血压等临床症状及体征进行记录。 将四肢循环不良（四肢末梢凉，毛细血管充盈时 间>3 s 及皮肤花纹）患儿根据循环不良程度分为 四肢循环不良至肘膝关节以上和以下两组；肺内 渗出性病变根据渗出范围分为肺水肿累及<2/3 肺 野和≥ 2/3 肺野两组。观察四肢循环不良程度、肺 内渗出性病变程度以及有无肺出血、抽搐与预后 （痊愈或死亡）的关系；并分析患儿年龄、外周 血白细胞计数、血乳酸和血糖水平与预后（痊愈 或死亡）的关系。记录小儿危重病例评分（PCIS） 值^[3]，将其分为≥ 90 分和<90 分两组，分析其对 预后的影响。 1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行统计学分析。正 态分布的计量资料采用均数± 标准差（x±s）表示， 两组间均数的比较采用独立样本t检验；计数资料 以例数和百分率表示，组间比较采用Fisher 确切 概率法；四格表法计算敏感度和特异度。P<0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 一般资料

符合纳入标准的患儿共63 例，其中临床分期为3 期61 例（97%），4 期2 例（3%）。死亡4 例 （6%），其中3 期3 例，4 期1 例。63 例患儿中， 男43 例（68%），女20 例（32%），男女之比为 2.1 : 1。平均年龄25±18 个月（范围5 个月至9 岁）， 其中<3 岁51 例（81%）。死亡4 例，均<3 岁。 死亡患儿平均年龄（8±3 个月）显著低于痊愈患 儿（25±18 个月），差异有统计学意义（t=2.009， P=0.049）。 2.2 临床症状和体征

63 例患儿均有发热，上呼吸机前平均发热天 数为3.2±1.3 d（范围1~6 d）；呕吐43 例（68%）； 肢体抖动42 例（67%）； 抽搐7 例（11%）； 嗜 睡8 例（13%）；昏迷2 例（3%）；四肢循环不 良29 例（46%），其中循环不良至腕踝关节22 例， 肘膝关节2 例，肩髋关节5 例；高血压55 例（87%）， 低血压2 例（3%）；呼吸快、减慢或不规则62 例 （98%）；心率快61 例（97%）；应激性溃疡14 例 （22%）；胸部X 线检查提示肺部渗出性病变43 例 （68%），其中肺水肿累及<1/3 肺野38 例（60%）， 肺水肿累及大于1/3 肺野但<2/3 肺野2 例（3%）， 肺水肿累及≥ 2/3 肺野3 例（5%）；肺出血5 例（8%）。

Fisher 概率法检验提示，死亡病例四肢循环不 良至肘膝关节以上、肺水肿累及≥ 2/3 肺野及肺出 血的比例均显著高于痊愈病例，而两组发生抽搐 的比例比较差异无统计学意义，见表 1。四肢循环 不良至肘膝关节以上对死亡预测的敏感度为100% （4/4+0），特异度为96%（24/24+1）；肺水肿累 及≥ 2/3 肺野对死亡预测的敏感度为75%（3/3+1）， 特异度为100%（39/39+0）；肺出血对死亡预测的 敏感度为75%（3/3+1），特异度为97%（57/57+2）。

表 1(Table 1)

表 1 63 例患儿部分临床症状和体征与预后的关系　（例）

表 1 63 例患儿部分临床症状和体征与预后的关系　（例）

63 例患儿中，外周血白细胞数计数升高47 例 （75%）；高血糖49 例（80%）；心肌酶CK-MB 增高10 例（16%）；肝功能异常9 例（15%）。 血气分析检查结果：pH<7.25 者6 例（10%）， 同时合并PCO₂>50 mm Hg 3 例（5%），BE 负值 >10 mmol/L 4 例（7%）。48 例患儿行脑脊液检查， 脑脊液白细胞升高48 例（100%）；38 例行血乳 酸检查，血乳酸升高32 例（84%）。死亡患儿外 周血白细胞计数、血乳酸水平及血糖水平均显著 高于痊愈患儿（P<0.01），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2　患儿部分实验室指标与预后的关系

表 2　患儿部分实验室指标与预后的关系

63 例患儿中，54 例（86%）痊愈；5 例（8%） 遗留神经系统后遗症，其中肌无力、球麻痹2 例， 四肢频繁抖动、眼球震颤1 例，肌无力、口角抽 动1 例，右上肢急性迟缓性麻痹1 例，随访3 个 月完全康复4 例，1 例遗留神经系统后遗症；死亡 4 例（6%），入院至死亡平均时间7.8±2.8 h，均 于入院10 h 内死亡。63 例患儿中，危重病例评分 ≥ 90 分者53 例（84%），70~89 分者9 例（14%）， <70 分者1 例（2%）。其中危重病例评分<90 分 者死亡风险显著增高（表 3）。危重病例评分<90 分对死亡预测的敏感度为100%（4/4+0），特异度 为90%（53/53+6）。

表 3(Table 3)

表 3　63 例患儿危重病例评分与预后的关系　[例（%）]

表 3　63 例患儿危重病例评分与预后的关系　[例（%）]

HFMD 病原已明确为多种肠道病毒，包括柯 萨奇病毒A 组、B 组、埃可病毒和EV71，危重症 病例以EV71 和柯萨奇病毒A16 型感染居多。以 往资料表明，危重病例中EV71 引起的占88％， 死亡病例中 95％为EV71 引起^[4]。本组病例均为 EV71 感染危重患儿，总结其临床特点和预后因素， 有益于提早采取措施，阻止病情进展，对降低危 重症患儿的病死率有较为现实的意义。

HFMD 好发于婴幼儿。本组中年龄最小者为 5 个月，最大者为9 岁，但以小于3 岁为主，占 81%，与严秀峰等^[5] 报道危重症患儿分布于这个 年龄层次一致。本组4 例死亡患儿均<3 岁，与预 后良好患儿年龄相比差异有统计学意义，说明婴 幼儿死亡风险更大，与以往报道一致^[6]。婴幼儿更 易表现为重症，与这些患儿EV71 病毒特异性抗体 水平较低有一定的关系^[7]，也可能与其免疫系统功 能不完善有关。在性别分布上，男性患儿比女性 更易感染HFMD，本组男女之比为2.1 : 1，与以往 报道相近^[8]。

HFMD 危重症早期临床表现为持续高热、精 神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或 坐立不稳、呼吸增快、减慢或节律不整、出冷汗、 四肢发凉、皮肤花纹，心率增快、血压升高、毛 细血管再充盈时间延长等^[1]。本组病例都不同程度 地具备上述特征，其发生机制与病毒侵及脑组织 导致脑炎、脑膜炎甚至脑干脑炎及其所触发的交 感神经强烈兴奋致植物神经功能紊乱、神经源性 肺水肿和循环衰竭等有关^{[9, 10, 11]}。本组病例22% 出 现应激性溃疡，比熊小雨等^[6] 报道的54.5% 低， 可能与本组病例病情较其轻有关。HFMD 患儿四 肢循环不良是交感神经兴奋，血浆儿茶酚胺明显 升高，通过外周血管α 受体引起外周血管收缩所 致^[9]，同时，也由于高儿茶酚胺对心肌的损害及随 后的儿茶酚胺耗竭、心肌自我保护机制等^[12] 所致心输出量减少有关。本组患儿入院时四肢循环不 良占46%，其严重程度与死亡密切相关联。HFMD 引起循环不良通常早期表现为心率过速、高血压、 高动力状态（可能是高儿茶酚胺状态），而随之 而来的是心跳减慢、血压下降、心跳减弱等低动 力表现（儿茶酚胺不反应或反应减弱），与严重 心肌损害的初始即为低动力的循环衰竭不同，与 脓毒性休克引起多脏器的损害和衰竭也不同^[12]。 本研究表明严重肺水肿、肺出血与死亡相关联， 与蔡剑等^[13] 报道一致。但严秀峰等^[5] 报道肺水 肿、肺出血与危重症患儿死亡无关联，其差异可 能与两组病例肺水肿、肺出血的严重程度不同以 及病例数少有关，还需更多的病例资料来验证。 目前认为肺水肿主要与脑干脑炎造成交感神经兴 奋性明显增高有关，儿茶酚胺大量释放，导致体 循环压明显增高，大量液体流向压力相对低的肺 循环，引起肺水肿，严重者可发生肺出血^[12]。总之， 四肢循环严重不良、严重肺水肿、肺出血是危重 HFMD 的重要体征，一旦出现上述体征再予救治， 可能丧失了有效治疗的窗口期，但因病例数少， 且为单中心观察，尚需更多病例多中心进一步研 究。

外周血白细胞计数和血糖升高是危重症 HFMD 的早期实验室指标^[1]。本研究中，死亡患 儿外周血白细胞计数和血糖水平均显著高于痊愈 患儿，说明白细胞计数、血糖显著升高是预后不 良的指标，与以往报道一致^[14]。本研究中死亡患 儿血乳酸水平显著升高，说明乳酸显著升高也是 预后不良的指标之一，与熊小雨等^[6] 报道的死亡 病例血乳酸持续高水平一致。周雄等^[15] 对232 例 危重症患儿的临床资料分析认为，患儿血乳酸水 平越高，病情越危重，预后越差。同样，Bai 等^[16] 对1 109 例收住PICU 的危重症患儿研究认为，血 乳酸水平与死亡密切相关，血乳酸水平高是住院 患儿死亡的独立预测因素。说明血乳酸升高不仅 是危重症HFMD 的特征，也是其他危重症的共同 特征，因血乳酸水平可反映组织灌注情况和短期 内组织缺氧的程度，也可作为判断危重症患儿预 后的指标。

小儿危重病例评分可准确判断病情轻重，分 值越低，病情越重，病死率亦越高^[3]。本研究中危 重病例评分<90 分者死亡风险显著增高；危重病例评分<90 分对死亡预测的敏感度为100%，特异 度为90%，说明小儿危重病例评分同样适用于对 HFMD 患儿预后的判断，与以往报道一致^[17]。

早期气管插管应用机械通气对减少肺部渗出、 阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和提高血氧 饱和度非常关键^[1]。本研究中死亡患儿均自外院转 入，入院即刻给予机械通气，从入院至死亡平均 时间7.8±2.8 h，说明危重症HFMD 具有病情进展 快、凶险及病死率极高的特点，同时，死亡患儿 多数在机械通气时已出现严重肺水肿和（或）肺 出血，说明预后不良患儿可能与机械通气时间过 晚有关，早期干预有可能阻止病情进展，降低病 死率，这一观点与Pan 等^[18] 的研究结果一致。

心肺功能衰竭是重症HFMD 最终死亡的主要 原因^[6]。本研究中4 例死亡患儿入院时均表现为持 续高热不退，心动过速，呼吸急促，高血压或低 血压，高血压者数小时内出现顽固性低血压，四 肢循环严重不良，严重肺水肿或肺出血，外周血 白细胞计数、血乳酸和血糖显著升高，虽经呼吸 机辅助通气治疗，高血压时给予米力农增强心肌 收缩力，降低周围血管阻力和肺毛细血管楔压， 并给予硝普钠等血管活性药物扩张外周血管，减 轻心脏后负荷治疗，出现低血压时给予多巴胺、 多巴酚丁胺、去甲肾上腺素或肾上腺素治疗以及 适当扩容治疗，但患儿对治疗无反应，数小时内 死亡，说明该部分患儿可能失去了血管活性药物 和机械通气有效治疗的时机，也许，需要借助体 外膜肺（ECMO）技术来挽救该部分患儿生命^[9]。

总之，危重症HFMD 以3 岁以下儿童为主。 当临床出现严重循环不良、严重肺水肿、肺出血 时再予治疗，死亡风险极大；外周血白细胞计数、 血乳酸、血糖显著升高是预后不良的指标。危重 病例评分与预后相关联。