患儿，男，1岁6 个月，因生后至今不能四肢爬，无主动言语表达入院拟行康复治疗。患儿自幼大运动发育落后：约 5个月竖头稳，10 个月左右翻身，1岁 2 个月独坐，1岁4个月左右腹爬，入院时无四肢爬，可扶站；精细运动发育落后：5个月左右可双手互握，入院时能拇食指捏取，会玩具倒手及对敲，索物不能给，不会投放物品；认知及语言发育落后：4个月咿呀作语，5个月逗笑出声，8 个月认母，入院时区分家庭成员不确切，有部分手势语表达，如“欢迎，再见”，无主动言语表达，仅能发“ma、ba、bu”等音。存在刻板行为：有双上肢无意义拍打样动作及无目的性弹舌，动作较频繁。亲情依赖不明显。出生史：母孕期无特殊，系第1胎第1产，胎龄37+6周，因“脐带绕颈 2周，羊水少”行剖宫产。出生体重 3.0 kg。新生儿期未发现异常。父母生育年龄：父 32 岁，母 30岁。家族史：无特殊。入院体查：身长 80 cm，体重 11kg，神志清，对视不良，表情单一，有重复的刻板行为。头围 48 cm，前囟已闭，双眼无斜视及眼震，注视追视可，听力粗测正常。耳鼻口腔未见异常。面容无特殊。心肺腹未查及异常。外生殖器外观未见异常。手足指（趾）外观未见异常，四肢肌张力偏低，双膝腱反射活跃。双侧巴氏征（-），双侧踝阵挛（-）。未见异常运动模式。头颅核磁共振（7 月龄）未见明显异常。尿代谢筛查及血氨基酸和肉碱分析（7 月龄）未见明显异常。染色体核型及微缺失分析示：47,XY,+mar MLPA 15q11.2（p245）×3。入院后诊断为“发育迟缓”，进行康复治疗。患儿现 2 岁，无抽搐发作，食欲正常，体重 12 kg，身长 83 cm，头围 49.5cm。未见明显特殊面容，四肢外观未见异常，肌张力仍偏低，生殖器外观未见异常，大运动能力有改善，能协调四肢爬，可独站数秒钟，无主动迈步。仍无主动言语表达，可发音节，对他人指令少能遵从，对视不良，表情单一，少情绪变化，亲情依赖不明显。有刻板行为：有反复摆动手臂及反复拢唇；对水龙头有异常的兴趣。普通睡眠脑电图检查未见异常。孤独症量表检查：ABC 量表 87 分；Car's量表 24分；Gesell 量表：DQ 30 分，SM 6 分。临床诊断为孤独症谱系障碍。

讨论：根据美国精神病学会正式发布精神疾病诊断统计手册第 5版提出的孤独症谱系障碍（autistic spectrum disorders,ASD）的概念及其诊断标准的最新解读，该患儿符合 ASD 的诊断^[1]。目前对于 ASD 的遗传学研究包括：细胞遗传学 - 核型分析、全基因组连锁研究、全基因组关联研究、全基因组拷贝数变异研究、外显子组测序研究、表观遗传因素等（包括 DNA 甲基化、非编码 RNA修饰、组蛋白修饰、基因组印记等）。多个小组研究重复报道 15q11-13、7q 等基因组印记区域与ASD 相关^[2]。基因组印记是指因双亲性别不同对后代影响不同的遗传机制，又称亲代印记或遗传印记。遗传学研究发现，包括 Ube3a 基因在内的15q11-13 基因印记区段（而且是具有活性的母本拷贝）如果发生染色体的倍增，则会导致患者出现孤独症的症状^[3,4]。Menashe 等^[5]报道了 15q11.2位点的 CYFP1、NIPA1、NIPA2 及 TUBGCP5基因与 ASD 相关。同时，有研究报道在所有 ASD 患者中，1%~3% 存在 15q11.2-q13 区域复制^[3,6,7]。

Urraca 等^[8]报道了 14名存在 15q11.2-q13 区域复制患者，平均年龄 88±47 个月，其中 10 名系母源 15q11.2-q13 区域复制，4名系父源。研究提示母源特异的 15q11.2-13 区域复制与 ASD 表型相关，最可能的相关基因为 UBE3A，片段的大小与临床表现严重程度不相关。除孤独样表现外，患者还出现了肌张力低、不同程度的发育迟缓及睡眠障碍等表现；临床表型也包括了轻微的特殊面容：长人中、鼓脸颊、短的球状鼻、前额突出等；亦有脑电图异常的报道，其中 1例有癫癎发作，但病因考虑与脑室周围白质软化相关。Coppola 等^[9] 报道了2 名成人 15q11.2-13 区域复制的男性患者，年龄分别为 33 岁和 40 岁，患者表现为严重的智能障碍、孤独症样表现、言语缺失、攻击性行为及难治性癫癎，癫癎发作出现的年龄分别为 6 月龄及 12 岁。

本例患儿诊断为 ASD，特殊面容不明显，暂无脑电图异常及抽搐发作，未发现睡眠障碍。由于父母拒绝进一步的基因检查，不能明确重复的15q11.2 区域亲本来源，标记染色体实际片段较长，因 MLPA 检测方法局限，能明确来源于 15q，但仅能检测到 p245探针相关区域，其中包括 UBE3A和 SNPRN 基 因 区 域。 儿科临床与UBE3A基因相关的常见疾病为 Angelman 综合征（Angelman syndrome,AS），又名快乐木偶综合征，该病主要临床症状包括智力低下、小头畸形、共济失调步态、癫癎、EEG 异常、过度兴奋和发作性大笑、语言表达障碍、特殊面容（巨大下颌和张口露舌）等。AS 是由于 UBE3A 母源等位基因表达异常所致，有4种机制会导致 Angelman 综合征的发生^[10]：（1）母源染色体 15q11.2-13 关键区域发生大片段缺失（占 70%）；（2）父源单亲二体（占 5%）；（3）印记缺损（imprinting defect,ID,5%），母源15q11.2-13 区域呈现异常的印记状态；（4）母源UBE3 基因发生突变（10%），无法正常表达。与SNPRN 基因相关的常见疾病为 Prader-Willi 综合征（Prader-Willi syndrome,PWS），系 SNPRN 父源等位基因表达异常所致。PWS 以新生儿严重中枢性肌张力低下和喂养困难为特征，婴儿后期或幼儿早期开始过量饮食，会逐渐出现病理性肥胖，运动和语言发育延迟，不同程度认知缺陷及行为异常（脾气暴躁、倔强、强迫症等），性腺发育不良，特殊面容（双额间距狭窄、杏仁形眼裂、上唇薄、嘴角向下、小手和小脚）及脊柱侧凸等特征。其发病机制包括^[11]：（1）父源性 15q11~q13区域缺失（65%~70%）；（2）母源性同源二倍体（20%~30%）；（3）印迹中心突变或缺失（2%~5%）；（4）染色体平衡易位（<1%）。以上两种综合征发病机制均存在相关基因表达缺陷，而患儿相关区域出现表达倍增，发病机制不符，且患儿目前暂未出现上述两种综合征的典型临床表现。对于存在 15q11.2 区域复制的患者，亦未检索到有 AS及 PWS 综合征的病例报道。

通过以上分析，我们认为该患儿的染色体检测结果与临床表现相关，患者系染色体病。是否15q11.2-q13 区域复制的患者临床表现存在共性，或有母（父）源差异，仍需大样本研究。对于本例患儿，我们将继续关注其临床进展。