近年来儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）的总体治愈率已达80%左右，但非高危组与高危组的预后有明显的差异^{[1, 2]}。BFM协作组总结儿童ALL总体6年预计无事件生存率（probability of event free survival, pEFS）为79.6%，其中标危患儿pEFS为89.5%、中危患儿pEFS为79.7%、高危（high risk, HR）患儿pEFS为49.2%^[3]。我中心从2003年7月起启用ALL-BFM 95方案治疗HR-ALL，现对临床治疗效果进行回顾性分析，探索该方案在治疗国内儿童HR-ALL的可行性及疗效。

回顾性分析2003年7月至2013年8月初次诊断为ALL并达到HR入组标准的患儿共47例的临床资料，其中男27例，女20例，年龄范围2~15岁，中位年龄7岁，随访时间16~127个月，中位随访时间39个月。

HR入组标准：（1）强的松反应差（prednisone poor responders, PPR），即化疗后8 d外周血幼稚细胞>1.0×109/L；（2）中危患儿诱导化疗后15 d骨髓原始幼稚淋巴细胞>25%（M3型）；（3）诱导化疗后33 d骨髓原始幼稚淋巴细胞为5%~25%（M2或M3型）；（4）合并t(9;22)（BCR/ABL）或t(4;11)（MLL/AF4）。（5）诊断时有髓外白血病（睾丸白血病、中枢神经系统白血病）^[3]。

47例患儿按ALL-BFM 95方案进行化疗^[3]，化疗方案由诱导阶段、巩固阶段、再诱导阶段和维持阶段构成。27例患儿采用单纯化疗；7例有相合亲缘供者及6例有相合非血缘供者的HR-ALL患儿，在完全缓解后经至少1个巩固阶段化疗后行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）；7例因无相合供者，行亲缘半相合HSCT。BCR/ABL阳性患者加用格列卫至移植后半年。

亲缘全相合移植的预处理方案采用环磷酰胺（Cy）+白消安（BU）+氟达拉滨（FLU）+塞替派（TT），非血缘全相合及亲缘半相合HSCT加用抗淋巴细胞球蛋白（ATG）。亲缘和非血缘全相合HSCT采用输注供者外周血干细胞（PBSC），输注单个核细胞（MNC）数为5.0~8.0×10⁸/kg，中位数为7.0×10⁸/kg；亲缘半相合HSCT采用输注供者骨髓，输注MNC数为1.5~3.0×10⁸/kg，中位数为2.0×10⁸/kg。亲缘及非血缘全相合HSCT均采用环孢素A（CsA）+骁悉（MMF）+短程小剂量甲氨蝶呤（MTX）预防移植物抗宿主病，亲缘半相合HSCT采用他克莫司（FK506）代替CsA。

经治疗后骨髓中原始及幼稚细胞百分比<5%为完全缓解。pEFS是指从临床观察开始至疾病复发或死亡的预计时间。

应用SPSS 17.0 统计软件对数据进行统计学分析，生存率采用百分率（%）表示，Kaplan-Meier方法进行生存分析，组间生存率比较采用log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

在47例患儿中，共有17例死亡，其中复发相关死亡12例（71%），治疗相关死亡5例（29%）。治疗相关死亡中，1例为巩固化疗过程中出现高浓度MTX，经亚叶酸钙解救无效后继发急性肾功能衰竭死亡，2例死于诱导化疗后继发严重腹腔感染，2例为移植相关死亡（其中因急性移植物抗宿主病Ⅳ度死亡1例，因慢性肺部移植物抗宿主病合并重症肺炎死亡1例），移植相关病死率为10%（2/20）。总体5年pEFS 为62%，见图 1。

图 1 47 例HR-ALL 患儿总体5 年pEFS

在47例患儿中，单纯PPR的HR-ALL患儿5年pEFS显著高于化疗后第15天及第33天骨髓M3状态的HR-ALL患儿（P=0.029）。HR-ALL患儿中有27例采用单纯化疗治疗，20例采用化疗联合HSCT方式治疗，两者5年pEFS分别是52%和77%，差异有统计学意义（P=0.035）（图 2）。见表 1。

图 2 单纯化疗组与HSCT 组5 年pEFS

表 1(Table 1)

表 1 47 例ALL 患儿不同分层情况下5 年pEFS 比较

表 1 47 例ALL 患儿不同分层情况下5 年pEFS 比较

存在BCR/ABL、MLL/AF4基因阳性或髓外白血病的HR患儿，其早期治疗反应常有不同。在BCR/ABL基因阳性的11例患儿中，PPR 1例，诱导化疗后15 d M3型4例，诱导缓解失败1例；采用单纯化疗3例（复发2例，治疗相关死亡1例），化疗联合HSCT 8例（除移植相关死亡2例外，6例无病生存），5年pEFS为55%。MLL/AF4基因阳性的5例患儿中，PPR 1例，诱导化疗后15 d M3型2例；采用单纯化疗3例，化疗联合HSCT2例，5年pEFS为80%。髓外白血病的6例患儿中，PPR 1例，诱导化疗后15 d M3型1例；全部采用单纯化疗，5年pEFS 为67%。见表 1。

目前儿童ALL治疗的瓶颈主要在HR患儿，因为HR患儿存在较高的复发风险和较低的生存率^[4]。而现在普遍公认的HR因素主要有：Ph染色体或MLL基因阳性、早期治疗反应差、婴儿白血病等，本组病例中不含婴儿白血病。

Ph染色体阳性ALL与其他ALL亚型不同点在于即使超过95%的Ph染色体阳性 ALL患者对初始诱导化疗敏感，但缓解是暂时的，存在诊断后3~4年内高复发率^[5]。Arico等^[6]报道了一项多中心回顾性研究，在267例Ph染色体阳性的ALL患儿中，单纯化疗和接受HSCT的5年无病生存率（DFS）分别是25%和72%。在Schultz等^[7]的研究中报道了采用强烈化疗联合伊马替尼对Ph染色体阳性ALL病人进行治疗的5年DFS为70%，但长期疗效仍有待于观察。本研究的11例BCR/ABL阳性患儿选择移植治疗的8例，除2例出现移植相关死亡外，余6例无病存活（75%）；单纯化疗的3例，其中2例由于经济原因，未能规律服用伊马替尼，在维持阶段前复发，1例在诱导期因败血症死亡，提示在中国国情下HSCT加短期格列卫治疗仍是Ph染色体阳性ALL的值得选择的方案，可获得较好的长期无病存活。

由于T-ALL免疫表型存在一定的异质性，不同的免疫表型决定其预后^[8]。本研究显示T细胞HR-ALL患儿的4年pEFS为57%，低于B细胞HR-ALL患儿的65%，但差异无统计学意义。Coustan-Smith等^[9]报道显示，T-ALL中的早期前体T细胞ALL（ETP-ALL）预后极差，10年存活率仅为19%，建议行HSCT。本组T-ALL未能分辨出ETP-ALL病例，可能导致T细胞HR-ALL患儿无病存活率降低。

儿童ALL早期治疗反应与预后直接相关^[10]。BFM协作组通常采用7 d强的松反应、第15天及第33天骨髓缓解情况来定义早期治疗反应^[11]。意大利AIEOP-BFM ALL 2000协作组最近报道了312例高危ALL患儿的5年EFS为58.9%，17例33 d不缓解的EFS为41.2%，152例单纯PPR患儿的EFS为74%^[12]。一项多中心大样本回顾性研究指出，诱导缓解失败的总体10年OS率仅32%^[13]。本研究同样显示，第33天反应差的HR-ALL患儿预后最差，第15天反应差的次之，而单纯PPR的HR-ALL患儿经过强化治疗同样能获得良好的预后。近年来BFM协作组采用PCR方法或流式细胞术监测微小残留病（MRD）水平，并因此重新调整ALL危险度分组（分为MRD-标危、MRD-中危、MRD-高危），10年EFS分别是93%、74%、16%^[14]，因此根据MRD水平的危险度分组能进一步指导治疗，改善预后。

对于HR-ALL的治疗方法，国际上通常采用的手段主要包括强化的化疗或化疗联合HSCT治疗。欧洲有一项多中心前瞻性研究结果发现HSCT治疗儿童极高危ALL的DFS为56.7%，优于单纯化疗的40.6%，且差异有统计学意义^[15]。BFM协作组对儿童ALL首次缓解进行移植治疗有相应的指引^[16]：诱导缓解失败（诱导化疗第33天骨髓中幼稚细胞≥5%）；低二倍体；t(4;11)或t(9;22)加上诱导第33天或第78天MRD阳性；T细胞ALL合并PPR；诱导第78天MRD≥10-3。本研究显示行HSCT治疗的患儿所具有的HR因素（如BCR/ABL及MLL阳性）多于单纯化疗组，而相对危险度较低的PPR及髓外白血病病例则显著少于单纯化疗组。在美国St Jude儿童医院报道了针对极高危ALL患儿，不管采用全相合或半相合的HSCT方法均可提高存活率，5年OS率达65%^[17]。本研究采用与St Jude儿童医院相似的HSCT方法，对不同供者来源采用相应的预处理方案对HR-ALL患者进行HSCT，较单纯化疗组提高了长期无病存活率，然而本研究移植组EFS较国外报道要略高一些，原因可能在于国外入组移植病人为极高危组，而本研究入组的仅为HR患儿，且不含婴儿白血病亚型。

本中心采用BFM协作组方案治疗儿童HR-ALL，亦取得了62%的5年pEFS，较2008年BFM协作组报道的49.2%要高^[3]，与2014年AIEOP-BFM协作组报道的58.9%相仿^[12]。本组研究发现HR-ALL患儿的复发相关病死率达71%，提示复发是HR-ALL患儿最常见的死亡原因。在有条件的单位（移植相关病死率低的单位），选用HSCT可改善HR-ALL患儿预后。总体来说，HR病例的高危因素重叠存在，治疗反应各不相同，无论化疗或移植，治疗强度都很大，并发症及治疗相关死亡均较多，有待更多临床经验的总结和完善，就本中心而言，引进ALL-BFM 95方案后大幅度改善了儿童HR-ALL的预后。

今后的治疗策略趋向于应用MRD水平监测对HR-ALL患儿进一步行分层治疗，采用基因靶向药物、去甲基化新药以及免疫疗法联合HSCT，有望进一步改善儿童HR-ALL的预后。