从世界上第1例试管婴儿诞生至今，试管婴儿技术不断发展，目前已有超过500万个试管婴儿诞生。如今，试管婴儿技术已从第1代体外受精（IVF）技术，发展到了第4代卵细胞的胞浆置换术，但这些婴儿出生缺陷和围产期合并症的发生是否有所改善，日益受到人们的关注，国内外许多学者对此做了研究，但各研究结论不一。多数研究认为试管婴儿在排除双（多）胎这一因素后其生存质量与自然受孕儿相比并无明显差异^{[1, 2]}，而其他研究则认为试管婴儿除双（多）胎率高以外，其低出生体重发生率、围产期并发症、出生缺陷发生率亦高于自然受孕儿^{[3, 4]}，因此试管婴儿生存质量目前尚无定论。国内对试管婴儿出生以后的追踪研究起步较晚，且多数主要研究试管婴儿的产科结局及出生情况，对入住新生儿病房的试管婴儿其新生儿期并发症及影响因素的研究较少。本研究通过前瞻性追踪观察，研究在NICU住院的IVF婴儿新生儿期的生存质量，探讨第1代IVF技术的安全性。并分析导致IVF婴儿出生缺陷及新生儿期主要并发症的影响因素。

选取2010年10月至2012年10月在我院生殖遗传中心通过IVF技术成功受孕，并在我院产科分娩后入住我院NICU病房的新生儿150例作为IVF组，另随机抽取同期在我院产科分娩并入住我院NICU的自然受孕新生儿200例作为对照组。

详细记录IVF组及对照组新生儿的出生资料，并建立住院档案及随访手册。观察指标包括：（1）新生儿出生情况及母亲妊娠期疾病：包括性别、单胎/双胎、胎龄、出生体重、Apgar评分、羊水、胎盘、母亲年龄及妊娠期合并症等；（2）新生儿出生缺陷：包括先天性心脏病、泌尿生殖系畸形、神经系统畸形、消化道畸形、唇/腭裂、骨骼畸形及染色体畸变等，其中先天性心脏病均为患儿入住NICU后通过心脏彩超诊断，动脉导管未闭及卵圆孔未闭者于出院时复查心脏彩超排除生理性动脉导管未闭和卵圆孔未闭；（3）新生儿期并发症：包括新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）、窒息、感染（宫内感染/肺部感染/败血症/其他感染）、颅内出血、病理性黄疸、吸入综合征、呼吸暂停、新生儿贫血、早产儿视网膜病变（ROP）、喂养不耐受、支气管肺发育不良（BPD）、低血糖等疾病；（4）住院时间和新生儿病死率。其中母亲妊娠期合并症的诊断标准参考文献^[5]；新生儿出生缺陷的诊断参照《中国妇幼卫生监测工作手册》中出生缺陷诊断及统计标准^[6]，新生儿期并发症的诊断标准参考文献^[7]。

采用SPSS 21.0统计软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（ x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，两组间比较采用χ²或校正χ²检验；采用非条件logistic回归分析新生儿出生缺陷及并发症的影响因素，P<0.05为差异有统计学意义。

IVF组150例新生儿中双胎56对，新生儿母亲例数为94例，双胎构成比为59.6%（56/94）；对照组200例新生儿中双胎36对，新生儿母亲例数为164例，双胎构成比为22.0%（36/164），两组构成比差异有统计学意义（χ²=51.397，P<0.01）。IVF组平均出生体重低于对照组，而低出生体重儿比例高于对照组（P<0.05）；但两组性别、平均胎龄、早产发生率、窒息发生率、出生身长及头围比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组新生儿出生情况比较

表 1 两组新生儿出生情况比较

IVF组新生儿母亲平均年龄大于对照组（P<0.01）。IVF组中新生儿母亲剖宫产及发生胎膜早破的比例均高于对照组（P<0.05）。IVF组新生儿母亲患有妊娠期合并症的比例明显高于对照组，且两组均以合并妊娠高血压综合征（简称妊高征）最常见，其中IVF组的妊高征发生率高于对照组（P<0.01）；其余妊娠期合并症有妊娠糖尿病、妊娠合并心脏病、贫血、胆汁淤积综合征等，但在两组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组新生儿母亲妊娠期疾病比较

表 2 两组新生儿母亲妊娠期疾病比较

IVF组150例新生儿中，有45例（30.0%）新生儿发生出生缺陷，33例为先天性心脏病，其中单纯房间隔缺损（ASD ）20例，室间隔缺损（VSD） 4例，动脉导管未闭（PDA）1例，ASD合并VSD 3例，ASD合并PDA 3例，左心发育不全1例，肺静脉异位引流1例；其他出生缺陷包括唇裂2例，唇裂合并腭裂1例，消化道畸形3例（直肠肛门闭锁2例，食道裂孔疝1例），肌肉骨骼畸形2例（脐膨出1例，多指畸形1例），尿道下裂2例，21三体综合征2例。对照组中有59例（29.5%）发生出生缺陷，49例为先天性心脏病，其中单纯ASD 22例，VSD 7例，PDA 2例，ASD合并VSD4例，ASD合并PDA 12例，主动脉狭窄2例；其他出生缺陷包括消化道畸形4例（直肠肛门闭锁2例，食道闭锁2例），唇裂合并腭裂1例，尿道下裂1例，多指畸形1例，21三体综合征3例。两组总出生缺陷发生率及各种出生缺陷发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组新生儿出生缺陷比较 [ 例（%）]

表 3 两组新生儿出生缺陷比较

两组新生儿期主要并发症中，仅IVF组低出生体重及硬肿发生率高于对照组（P<0.05）；其他并发症发生率在两组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。IVF组平均住院天数长于对照组（P<0.01）；但两组病死率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 两组新生儿期并发症、住院时间及病死率比较 [ 例（%）或（ x±s）]

表 4 两组新生儿期并发症、住院时间及病死率比较

以出生缺陷作为因变量（有=1，无=0），分别以怀孕方式（IVF=1、自然受孕=0）、性别（男=1、女=0）、胎龄（早产=1、足月=0）、双胎（是=1、否=0）、出生体重（≥2 500 g=1、1 500~2 499 g=2、<1 500 g=3）、羊水（异常=1、正常=0）、母亲年龄（<30岁=1、30~35岁=2、>35岁=3）、母亲妊娠合并症（有=1、无=0）作为自变量，采用后退法筛选变量，结果显示出生缺陷与上述因素均无相关性（P>0.05）。见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 出生缺陷相关因素非条件logistic 回归分析

表 5 出生缺陷相关因素非条件logistic 回归分析

以低出生体重作为因变量（是=1，否=0），分别以怀孕方式（IVF=1、自然受孕=0）、性别（男=1、女=0）、早产（是=1、否=0）、双胎（是=1、否=0）、分娩方式（顺产=1、产钳=2、剖宫产=3）、羊水（异常=1、正常=0）、胎盘（异常=1、正常=0）、胎膜早破（有=1、无=0）、窒息史（有=1、无=0）、母亲年龄（<30岁=1、30~35岁=2、>35岁=3）、母亲妊娠合并症（有=1、无=0）作为自变量，采用Enter法引入变量，结果显示IVF、双胎、早产和母亲妊娠合并症均为低出生体重的危险因素（P<0.05），见表 6。

表 6(Table 6)

表 6 低出生体重相关因素非条件logistic 回归分析

表 6 低出生体重相关因素非条件logistic 回归分析

由于在辅助生殖技术中常选择一次移植2枚或2枚以上胚胎，试管婴儿双（多）胎妊娠率可比普通人群增加20倍，所以双（多）胎妊娠已成为生殖辅助技术最常见的并发症^[1]，双（多）胎导致宫腔压力增加、营养需求增加，增加早产及低出生体重的发生率，Aboulghar等^[8]报道双胎早产率达61.9 %，明显高于单胎的11.1% 。试管婴儿双胎的早产率、低出生体重率均明显高于单胎已被大量研究证实 ^{[2, 9, 10]}，本研究中IVF组与对照组在早产构成比上并无明显差别，对照组平均胎龄还略低于IVF组，可能与本研究以入住NICU的新生儿为研究对象，而不管是IVF婴儿还是自然受孕儿早产都是导致其住院的主要原因。本研究数据显示IVF婴儿双胎构成比占59.6%，明显高于对照组的22.0%，低出生体重构成比亦明显高于对照组，再次证实了上述观点。不过，本研究中IVF组身长和头围发育与对照组比较并无差异，考虑与双胎婴儿营养供应不足主要发生在妊娠后期，对大脑发育的影响较小有关。

试管婴儿母亲合并妊娠糖尿病，妊高征及先兆子癎等风险高于自然受孕儿，其原因可能与双胎、母亲年龄大及父母低生育力等因素有关^{[2, 11]}，本研究中IVF组35.1%（33/94）的母亲有妊娠合并症，明显高于对照组的17.7%（29/164），差异有统计学意义。其中妊高征发生率最高，达22.3%。妊高征可影响母亲对胎儿的血流供应，胎盘和子宫血流减少，引起胎儿宫内生长迟缓和低体重的发生。另外，本研究中试管婴儿母亲年龄较对照组母亲年龄大，这可能与试管婴儿的母亲从不孕症的诊断成立到治疗后成功分娩一般需要花费较长的一段时间有关。而母亲年龄大及妊高征又是导致剖宫产率高的原因，本研究显示IVF组剖宫产率为64.9%，明显高于对照组，与Talaulikar等^[12]的报道相符。

英国产科医生及妇科医生皇家学院（RCOG）的科学论文认为与自然受孕儿比较试管婴儿发生出生缺陷的风险增加了30%~40%，并认为可能与性激素治疗、辅助生殖技术本身及父母亲因素有关^[4]。Hansen等^[13]对1978~2012年间共45个试管婴儿出生缺陷的队列研究进行Meta分析，其中试管婴儿出生缺陷发生率在1.5%~12.0%之间，明显高于自然受孕儿。Davies等^[14]对澳大利亚6 163例经辅助生殖技术（包括IVF及ICSI）出生的新生儿的出生缺陷发生情况进行了研究，其中4 756例为IVF，1 407 例为ICSI，结果发现在排除父母亲因素后IVF新生儿出生缺陷发生率较自然受孕儿并无增加，而ICSI新生儿在排除混杂因素后出生缺陷发生风险仍高于对照组。Wen等^[15]对56个试管婴儿出生缺陷的研究进行Meta分析，结果显示试管婴儿发生出生缺陷风险高于自然受孕儿，不过ICSI与IVF新生儿发生出生缺陷的风险并无差别。但最近Moses等^[16]研究显示与自然受孕儿比较，辅助生殖技术并不会增加试管婴儿出生缺陷的发生风险。所以试管婴儿出生缺陷是否高于自然受孕儿，目前国内外研究仍无定论。本研究中IVF组中有45例（30.0%）新生儿合并出生缺陷，对照组中有59例（29.5%）新生儿合并出生缺陷，均以先天性心脏病最常见，明显高于其他研究结果^{[13, 14]}，考虑与本研究对象为患病入住NICU的新生儿，有些基础疾病即是出生缺陷，加上疾病因素导致心脏血流动力学异常，如动脉导管持续开放，肺动脉高压等，从而增加心脏彩超阳性率有关。本研究结果显示IVF婴儿总出生缺陷及先天性心脏病的发生率与自然受孕儿比较差异并无统计学意义。

本研究通过logistic回归分析怀孕方式、性别、早产、双胎、低出生体重、母亲年龄、母亲妊娠合并症等因素是否与出生缺陷有关，结果显示出生缺陷的发生与上述因素均无相关性，但体外受精技术尤其是ICSI确实增加了将精子携带的缺陷基因遗传给后代的风险。而且对于那些不明原因的不孕不育，使用体外受精技术可能使不明缺陷基因传给下一代，所以试管婴儿出生缺陷是否与辅助生殖技术本身有关需要进一步研究证实。

研究发现试管婴儿早产、低出生体重发生率高，小于胎龄儿、呼吸系统相关并发症、脓毒症及黄疸等并发症及病死率高于自然受孕儿，但排除双胎这一因素后试管婴儿围产期并发症并不比自然受孕儿多^{[2, 17, 18]}。本研究中IVF组低出生体重、硬肿症发生率高，住院时间长，其他并发症的发生率及病死率与对照组比较差异均无统计学意义。对照组ROP、BPD、新生儿贫血、呼吸暂停的发生率反而略高于IVF组，可能因对照组平均胎龄略低于IVF组，而上述疾病的发生除与低出生体重有关，也与胎龄密切相关。另外本研究中两组新生儿ROP的发生率均达20%左右，考虑与本研究对象均为NICU患儿，基础疾病较重，需要更多的氧疗及机械通气，且在NICU住院期间加强了眼底筛查等因素有关。目前多数学者认为试管婴儿新生儿期并发症发生率高主要与早产、双胎及低出生体重有关，而早产、低出生体重的发生又与双胎相关^{[2, 10]}，因此认为减少双胎妊娠会降低这些并发症的发生。本研究通过logistic回归分析发现IVF、双胎、早产、母亲妊娠合并症均是低出生体重的危险因素，所以自然受孕、避免早产、减少双胎妊娠，加强妊娠期保健及监护，将有利于减少新生儿低出生体重发生率，提高试管婴儿的生存质量。