奥卡西平（oxcarbazepine, OXC）是一种新型抗癫癎药物，临床上单独应用或与其他抗癫癎药物联合应用作为治疗成人部分发作或继发全面性发作的一线药物，并作为添加用药治疗4~16岁儿童部分性癫癎^[1]。虽然OXC是由卡马西平（carbamazepine, CBZ）的结构改造而开发的新药，但两者间存在显著的差异。OXC和CBZ都主要通过阻断脑神经细胞钠离子通道和钙离子通道发挥抗癫癎作用，但两者调节钙离子通道的类型却不相同。OXC在肝脏内细胞溶质芳香酮还原酶（cytosol arylketon reductase）的作用下被还原成有活性的单羟基衍生化物（MHD）；而CBZ则主要经肝脏内细胞色素P450酶系（cytochrome P450, CYP450）代谢；这也是OXC药物间相互作用较CBZ少的原因^[2]。目前OXC在临床上的应用越来越广泛，其不良反应也需受到更多重视。本文检索PubMed数据库和CNKI数据库近十年来关于OXC不良反应的相关文献共计106篇：其中OXC临床研究30篇，不良反应发生率为14.8%~48.1%，因不良反应而停药的发生率为5.0%~31.3%；OXC不良反应的病例报告26篇，且主要集中在皮肤系统。本文对这些文献进行归纳分析，对OXC的不良反应进行概述，为其临床合理用药提供参考。

1　皮肤的不良反应 1.1　良性皮疹及皮炎

OXC皮疹发生率为3%^[2]，引起的皮疹较轻，多为斑丘疹或荨麻疹样皮疹，少数患者可出现迟发性剥脱性皮炎^[3]。He等^[4]对252例新诊断的癫癎患者服用OXC的疗效进行观察，发现出现5例轻度斑丘疹（maculopapular eruption, MPE）。OXC作为芳香族抗癫癎药物与其它芳香族抗癫癎药物之间还存在皮肤交叉过敏反应，发生率达20%~30%，且最初常表现为轻型皮疹：如轻微斑丘疹^[5]。

当患者服用OXC出现皮疹样症状时，建议立即停药并去医院就诊，并需根据皮疹的严重程度来决定是否用糖皮质激素类药物治疗；且需高度警惕芳香族抗癫癎药物间的交叉过敏反应。

1.2　Stevens-Johnson综合征

Stevens-Johnson综合征（SJS）是通过药物或其他抗原引起人类组织相容性复合物限制性表达而激发细胞毒性T细胞引起的特定变应性反应，多在服药后1~3周出现，致死率高达10%。表现为严重的渗出性多形性红斑，累及黏膜，进一步发展出现水泡、皮肤黏膜溃疡及脱落、中毒性表皮坏死溶解；除皮肤黏膜的变化外，SJS也常伴发热，以及心肾等多脏器全身性损害。SJS和中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis, TEN）是同一种疾病的不同表现形式，皮肤脱落少于体表面积10%为SJS，大于30%为TEN，在10%~30%者为SJS与TEN共存^[6]。

目前关于OXC诱发SJS的病例报道非常少，国内何学莲等^[7]和王菊莉等^[8]分别于2011年和2013年各报道了1例服用OXC后诱发SJS的病例。这可能与OXC临床使用时间较短有关；同时，OXC有着不同于CBZ的代谢途径，也许相对安全。但临床医师仍要警惕其特异质不良反应，在使用前最好进行HLA-B*1502基因检测；在临床诊断明确后可采用静脉丙种球蛋白冲击疗法；皮质激素和抗TNF-α药物英夫利昔（Infliximab）也被应用于该疾病的治疗；合理有效的支持疗法及皮肤、眼睛、口腔的护理对防止及减少并发症的发生也极为关键^[7]。

1.3　DRESS综合征

药疹伴随嗜酸性粒细胞增多和全身症状（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）是一种罕见的严重皮肤不良反应，目前关于OXC诱发DRESS的报导也非常少。法国相关机构对2001~2006年服用OXC患者进行临床观察，发现7例OXC诱导的DRESS病例。患者均出现湿疹型或红斑型皮疹，有的发展成表皮剥脱性皮炎，并出现发热及淋巴结和内脏病变，以及嗜酸性粒细胞增多指征，有3名患者还出现水肿症状。上述7例患者于停药后的4周左右得以恢复^[9]。

1.4　血管神经性水肿

OXC诱导血管神经性水肿的发生率为百万分之9.8^[10]，非常罕见。机制为：皮肤及黏膜血管过敏性反应，炎性渗出水肿，可影响身体的任何部位，但以颜面部和颈部居多。症状主要表现为：颜面部浮肿、口底肿胀、声音嘶哑或低沉、流涎；还可出现喉头部水肿及呼吸困难、喘鸣等急性上呼吸道梗阻表现。患者一旦出现血管神经性水肿征象，应立即停药并进行相应处理；并建议查C1抑制因子功能，补充C3、C4和C1q抗原；排除遗传性血管水肿和获得性C1抑制因子缺陷症^[10]。

2　神经系统的不良反应

OXC诱导神经系统的不良反应非常常见，如头晕、头痛、疲劳、嗜睡、失眠、镇静、记忆力下降、心神不宁、烦躁易怒、注意力不集中^{[11, 12, 13]}等，但症状不明显，对正常生活、学习无明显影响，多为一过性，随着服药时间延长或剂量减少症状多得以缓解。较为严重的神经系统不良反应有共济失调^[14]、脑病、痴呆^[15]等，会给患者生活带来诸多不便，需及时停药处理。

OXC导致眼部的不良反应大部分也与中枢神经系统有关，主要表现为复视、视觉障碍、眼球震颤^[16]；临床还报道过罕见的眼部不良反应：双侧急性前葡萄膜炎^[17]。

3　心脑血管系统的不良反应

目前OXC对心脑血管系统的不良反应尚无定论。Dam等^[18]开展的临床试验，纳入235例癫癎患者，随访48周，结果显示，OXC组患者心率和血压治疗前后无明显变化，未发现心血管系统的不良反应。Kwon等^[19]对服用抗癫癎药物患者的心电图变化进行监测，发现OXC组患者心电图QTc间期无明显改变。然而，也有学者持不同观点。高同型半胱氨酸血症已被证实是心脑血管疾病的独立危险因素。Emeksiz等^[20]对27名服用OXC癫癎患儿的临床指标进行为期1年的监测，发现患儿出现显著的同型半胱氨酸水平升高。Belcastro等^[21]对259名成年癫癎患者进行为期6个月的同型半胱氨酸水平监测，OXC组（1 500 mg/d）中约三分之一的患者出现超正常生理水平的高同型半胱氨酸血症。叶酸的补充能降低患者血浆中同型半胱氨酸水平，故建议长期服用OXC的患者可在医生的指导下合理补充叶酸以降低发生心脑血管疾病的危险。

4　血液系统的不良反应

OXC通常被认为是对血液系统较安全的药物，但临床也报道了相关的不良反应。如全血细胞减少^[22]、白细胞减少^[23]及血小板减少^[15]等。OXC诱导的血液系统不良反应大部分与剂量相关，且在停药后得以改善，这些不良反应可在服药后立即出现，也可在几年后才发生。婴幼儿、儿童发生率较高，可能与其肝肾功能尚未发育完全有关。服用OXC的患者进行定期血常规检查对于预防血液系统不良反应具有重要的意义。

5　消化系统的不良反应

恶心、呕吐、腹泻、纳差^[2]、口干、便秘^[24]等是OXC常见的消化系统不良反应，且与剂量相关。这些不良反应通常在用药的初期出现，可采用低剂量并缓慢加量的方法以减轻或避免发生。临床还报道过OXC诱导的较严重的消化系统不良反应：如胃肠炎^[11]、肝炎^[25]和上腹部疼痛^[26]。

6　内分泌系统的不良反应

OXC对内分泌的损害主要是诱导甲状腺功能减退。Garoufi等^[27]对23名服用OXC单药治疗的癫癎患儿进行前瞻性分析，发现患者在服药后的第8个月和第18个月FT4水平显著下降，而TSH水平显著上升；得出结论：OXC单药治疗可能会引起癫癎患儿甲状腺激素水平显著持久的改变。Cansu等^[28]对25名新诊断的癫癎患儿服用OXC后甲状腺激素水平进行检测，发现患者短时服用OXC也会像长时服药一样导致甲状腺功能的减退，这提示我们即使是短时服用OXC也需要对甲状腺激素相关水平进行密切监测，以防发生甲状腺功能减退。

7　呼吸系统的不良反应

OXC诱导呼吸系统的不良反应非常少，但临床也有相关报道，如鼻咽炎、上呼吸道感染^[29]及支气管炎^[25]等。

8　对代谢的影响

OXC对代谢最主要的影响是诱导低钠血症。OXC引起低钠血症较CBZ多见，儿童的发生率低于成年人，老年人最多见^[1]。上市后监测发现23%的患者血钠低于135 mEq/L^[1]，11.1%的患者血钠低于128 mEq/L，6.8%的患者有临床表现^[30]，仅1%的患者因此停药^[1]。OXC诱导低钠血症的机制可能为：（1）促进抗利尿激素释放；（2）增加肾脏抗利尿激素受体的敏感性；（3）延长抗利尿激素的半衰期；（4）改变渗透压感受器的敏感性；（5）药物直接作用于肾单位^[1]。OXC诱导低钠血症的危险因素很多，如：OXC的服用剂量过高，MHD的血浆浓度过高，合用其他抗癫癎药物，合用利尿剂等^{[30, 31]}。

OXC诱导的低钠血症大部分是无症状的，而患者一旦出现：头晕、头痛、嗜睡、恶心、全身不适、步履不稳等症状则很有可能是由低钠血症引起。停药或调整剂量，限制液体量能得以改善。严重的低钠血症如意识水平改变、呕吐、发作增多，需缓慢静脉滴注氯化钠溶液来补充钠离子^[32]。对于长期口服OXC患者应定期监测血钠^[33]。

9　对认知功能的影响

Milovan等^[34]对56例健康志愿者进行双盲对照，分别给予OXC和醋酸艾司利卡西平，发现均未在认知功能和精神运动方面造成相关损害。Park等^[35]对38例患者进行随访观察，患者服用OXC的平均剂量为825 mg/d，1年后79%的患者在认知功能测试中表现出与未用药时没有变化或有改进，特别是语言学习、延迟记忆方面，55%的患者随访3年后相比于基础认知水平有改进，且这与OXC治疗剂量的大小无关。上述研究都未提示OXC对健康自愿者和成年新诊断癫癎患者的认知功能有负面影响，但也有学者认为尽管OXC耐受性好于CBZ和苯妥英，初诊患者服用后认知功能仍有损害。Araujo等^[36]的实验提示高浓度的OXC（300 μM/L）对体外培养的海马神经元有毒性：加入OXC后，胞内ATP降低，活性氧（reactive oxygen species, ROS）浓度增高，但同浓度的CBZ却没有发现相同或更严重的神经毒性。目前OXC使用后是否造成认知功能的损害尚有争议，但患者仍需提高警惕。

10　致畸作用

OXC作为新型抗癫癎药物，致畸作用较传统抗癫癎药物轻。Meta分析显示：248名妊娠妇女单服OXC，致畸率为2.4%（6/248），而普通人群的致畸率为2%~4%，故单服OXC并不增加致畸的危险性^[37]。在另一项研究中，OXC对妊娠妇女的致畸率为6.6%（4/61），比普通人群的致畸率略高^[38]。丹麦一项研究发现，37名服用OXC的孕妇，出现2个畸形儿；均为室间隔缺损，其中1例为单药治疗，另1例联合了拉莫三嗪治疗^[39]。目前服用OXC的孕妇致畸率尚缺少大样本研究；但孕期服用OXC仍要注意监测血药浓度的变化，警惕由于血药浓度变化导致发作次数增加而带来的风险，且应当给予孕妇最小有效剂量，避免联合用药。

11　加重癫癎发作

OXC能加重癫癎发作（1.42%），以加重失神发作和肌阵挛发作为多^[40]。2012年临床报道了1例复杂部分性发作女婴服用OXC后出现west综合征（又名婴儿痉挛症）的病例^[41]。Hahn等^[42]报道了1例局灶性癫癎男童服用OXC后出现癫癎性负性肌阵挛的不良反应，且患者于停药后36 h症状消除。此外，在撤除抗癫癎药物特别是停药时，会导致短暂性发作增加，甚至出现癫癎持续状态^[43]。

12　其他

服用OXC的患者还可见脱发、阳痿^[26]、牙龈增生^[44]、半身不遂^[25]等不良反应。Rallis等^[45]首次报导OXC引起局部阴茎水肿的病例。而1位8岁癫癎女童在OXC的服药剂量增加到每日30 mg/kg的3 d后，出现牙关紧闭、运动障碍、舌出、眼睛偏斜、四肢弯曲等症状，被诊断为迟发性运动障碍^[46]。临床还报道过1例丹麦女性疑似服用OXC过量致死的病例^[47]。

OXC由于疗效肯定、安全性较高，在临床上的应用越来越广泛。本文概述了近10年来国内外文献关于OXC不良反应及可能的发病机制、临床表现和防治措施的报道，旨在引起临床工作者的的关注。在OXC的临床应用中做好防治工作：用药前问清患者家族史和药物过敏史；用药剂量正规化、合理化；尽量减少合并用药；用药期间定期密切观察患者用药后情况，监测患者各项生理指标，监测患者血药浓度。OXC引起较轻的不良反应可继续服药或减量服药，严重的不良反应须停药并对症治疗，孕妇及婴幼儿或过敏体质者需谨慎服药。