新生儿化脓性脑膜炎是指新生儿期化脓菌引 起的脑膜炎症，是新生儿期的一种严重感染性疾 病。文献报道其病死率为10%~15%，致残率为新生儿化脓性脑膜炎是指新生儿期化脓菌引 起的脑膜炎症，是新生儿期的一种严重感染性疾 病。文献报道其病死率为10%~15%，致残率为敏信息可指导临床医师经验性选择有效抗菌药物， 避免治疗不当导致的死亡及病残。这些基本信息 在发达国家已经是常规收集并且定期更新。我国 近十年来尽管新生儿专业发展迅速，但关于新生 儿化脓性脑膜炎的文献多为病例分析、单中心的 数据报道，关于某地区范围内这一危重疾病的发 病、病死率及主要致病菌的临床流行病学研究目 前国内尚属空白。本研究目的是了解河北省主要 三级医院NICU 中新生儿化脓性脑膜炎的临床特 征、诊断现状以及主要致病菌、治疗转归等状况。 1　资料与方法 1.1　研究对象

由河北省23 家医院NICU 成立新生儿化脓性 脑膜炎研究协作组，其中河北省儿童医院新生儿 科为本研究协调中心。研究方案经河北省儿童医 院道德伦理委员会批准，并被各协作医院所采纳。

研究对象为在研究期间协作医院收治的临 床诊断为化脓性脑膜炎的新生儿，足月儿日龄 ≤ 28 d，早产儿校正胎龄至足月后28 d，不包括 真菌感染性脑膜炎，合并先天发育畸形如脑脊膜 膨出、脊柱裂的患儿除外。纳入病例时间：2013 年10 月1 日至2014 年9 月30 日。

新生儿化脓性脑膜炎的诊断标准为^[2]：脑脊 液细菌培养阳性或具备感染和化脓性脑膜炎的临 床表现，同时脑脊液常规白细胞计数增高，生化 检查示葡萄糖减低、蛋白增高即可确诊。 1.2　研究内容及方法

采用前瞻性临床流行病学研究方法。设计调 查表，调查内容包括：姓名、性别、出生体重、 胎龄、发病日期等人口学特征；血培养结果及药 敏试验结果；原发疾病名称及伴随症状；脑脊液 常规、生化检查及细菌培养结果；头颅影像学检查； 住院天数、费用及临床转归等。所有病例应收集数据至病人离院。对于放弃治疗或转院的病例出 院后2~6 个月进行电话随访，追踪结局。

研究中所用定义：败血症及脑膜炎分类均按 生后7 d 内发病者为早发型，8~28 d 发病者为晚发 型。

本次研究所有参加医院均拥有产科，故参加 医院须递交研究期间本院产科全部出生活产婴数 据汇总表。 1.3　数据库及数据质控

调查表由各医院指定执行人实时记录，以避 免回忆偏倚。数据记录完整后通过电子邮件上传 至协调中心，录入数据库后进行分析汇总。研究 开始前1 个月对各协作医院指定执行人进行数据 收集及数据上传方法进行培训。

协调中心使用Microsoft Excel 软件建立病人资 料数据库。协调中心在收到数据后，对每份记录 进行审核。对有疑问的资料，协调中心通过电话 或Email 进行核对。数据录入过程中，协调中心3 名人员相互监督，对各自输入的数据经抽查合格 后再归入数据库。 1.4　统计学分析

采用SPSS 16.0 统计软件进行统计学分析。计 量资料中连续变量呈正态分布者用均数± 标准差 （x±s）表示，偏态分布者用中位数（范围）表示。 计数资料以例数和百分率（%）表示。 2　结果 2.1　纳入病例的人口学特征

研究期间23 家协作医院共上报新生儿化脓性 脑膜炎病例301 例，其中院内出生者45 例，同期 参加医院产科分娩活产婴94 550 例，新生儿化脓 性脑膜炎在协作医院内发病率为0.5/1 000活产婴。 足月儿及男婴多见。纳入病例的其余人口学特征 见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 纳入病例的人口学特征 （n=301）

表 1 纳入病例的人口学特征 （n=301）

原发疾病以新生儿肺炎多见（167 例， 55.5%），6 例为肠炎及坏死性小肠结肠炎（2.0%）， 关节及骨髓炎2 例（0.7%），其他还包括：中耳 炎、脐炎、脓疱疮等，但有121 例（40.2%）无明 确感染灶。最常见的临床表现是发热（214 例， 71.1%），CRP>8 mg/L 者106 例（35.2%），吃奶 差95 例（31.6%），黄疸76 例（25.2%），惊厥 64 例（21.3%），其他还包括呼吸困难、嗜睡、血 小板减低、腹胀、哭声尖直等。 2.3　血培养和脑脊液培养情况

301 例患儿全部行血培养检查，血培养阳性者 72 例（23.9%），革兰染色阳性菌略占优势，以表 皮葡萄球菌、无乳链球菌常见；革兰染色阴性菌 以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌常见；发现1 例真 菌性败血症（脑脊液培养阳性，嗜水气单胞菌）。 血培养结果见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 患儿血培养及脑脊液培养阳性结果　[n（%）]

表 2 患儿血培养及脑脊液培养阳性结果　[n（%）]

265 例患儿行脑脊液培养检查，培养阳性者 36 例（13.6%），革兰染色阴性菌以大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌常见；革兰染色阳性菌以表皮葡萄 球菌、溶血葡萄球菌常见（表 2）。早发型患儿（日 龄在7 d 内）脑脊液培养阳性菌依次为肺炎克雷菌（3 例）、表皮葡萄球菌（3 例）、大肠埃希菌（2 例）、其他葡萄球菌（4 例）及嗜水气单胞菌（1 例）； 晚发型患儿致病菌依次为大肠埃希菌（8 例）、溶 血葡萄球菌（3 例）、表皮葡萄球菌（2 例）、无 乳链球菌（2 例）、肺炎克雷伯菌（1 例）、其他 葡萄球菌（3 例）、屎肠球菌（1 例）、其他革兰 阴性杆菌（3 例）。

血培养及脑脊液培养的一致性检验结果显示： 36 例脑脊液培养阳性患儿中，13 例（36%）血培 养阴性，4 例（11%）虽血培养阳性，但与脑脊液 培养结果不同，19 例（53%）患儿脑脊液培养与 血培养结果一致，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 脑脊液和血培养一致性检验结果　（例）

表 3 脑脊液和血培养一致性检验结果　（例）

301 例患儿住院期间接受腰穿次数中位值为2 次（范围1~8 次）。11 例患儿脑脊液白细胞计数 在20 个/mm³ 以内，其中9 例脑脊液培养阳性或 涂片找到细菌证据，另2 例分别在第2、3 次腰穿 化验脑脊液白细胞计数>100 个/mm³。154 例患儿 （51.2%）脑脊液白细胞计数>100 个/mm³。外周 血白细胞计数显著异常仅见于67 例患儿（22.3%）。 患儿脑脊液及血液检查结果见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 脑脊液及血液检查指标　（n=301）

表 4 脑脊液及血液检查指标　（n=301）

301 例患儿中，治愈及好转出院者258 例 （85.7%），26 例（8.6%）因考虑预后差或经济原 因放弃治疗，17 例（5.6%）转至协作组外医院治 疗。出院前颅脑合并症发生率为7.3%，其中脑积 水14 例次，脑室膜炎2 例次，硬膜下积液3 例次， 脑软化2 例次，脑脓肿1 例次。对放弃及转院治 疗的43 例患儿进行电话随访，共15 例死亡，1 例患脑性瘫痪，1 例脑积水，3 例电话不通失访，其 余23 例均存活，未诉明显并发症。病死率为5.0% （15/298）。脑脊液培养阳性患儿5 例死亡，病死 率为13.9%（5/36）。

301 例患儿住院天数中位值为21 d（ 范围 1~200 d），住院费用中位值为16 000 元（ 范围 2 200~353 000 元）。其中治愈患儿住院天数中位 值为22 d（范围11~74 d），费用为16 882 元（范 围2 972~319 000 元）。 3　讨论

新生儿是否发生脑膜炎取决于宿主、微生物 和环境三方面因素，其高危因素与菌血症相同， 包括早产、免疫力下降、围生期窒息、低氧血症、 酸中毒及侵入性操作，如机械通气、中心静脉导 管和肠外营养等。由于新生儿期其临床表现既不 典型又不可靠，脑脊液分析和培养目前仍是诊断 脑膜炎的金指标。但因对不同胎龄的新生儿其脑 脊液生化和细胞学的正常值及诊断效力缺乏统一 标准，目前对于新生儿化脓性脑膜炎的诊断和治 疗仍存在很多问题。本研究以河北省23 家医院新 生儿化脓性脑膜炎患儿为研究对象，获得其发病 特点、诊断现状及临床转归情况，国内目前尚未 见同类报道。

新生儿时期化脓性脑膜炎的发病率高于其 他阶段的婴幼儿^[3]，文献报道在发达国家其发 病率约占活产儿的0.2‰ ~1‰，在发展中国家约 0.8‰ ~6.1‰ ^[4]。病死率在不同国家及医院报道范 围较大，Kavuncuoğlu 等^[5] 报道土耳其一家三级 医院7 年间收治的325 例脑膜炎新生儿病死率为 2.5%，巴西的一家三级医院10 年间收治的经细菌 培养证实的新生儿脑膜炎患儿病死率为27%^[6]。本 研究中首次报告在协作医院内出生活产婴中新生 儿化脓性脑膜炎发病率为0.5‰，男性及足月儿多 见，总病死率为5.0%，脑脊液培养阳性患儿病死 率为13.9%。

本研究中脑脊液培养阴性的患儿，脑脊液白 细胞数范围在2 个/mm³ 至镜检白细胞满视野，脑 脊液培养阳性的患儿中有9 例脑脊液白细胞数在 20 个/mm³ 以内，说明即便是脑脊液白细胞数在正 常范围，也不能除外脑膜炎，仅仅依靠脑脊液白细胞数诊断化脓性脑膜炎并不可靠。Garges 等^[7] 曾对9 111 份新生儿脑脊液培养与血培养结果、 脑脊液白细胞数进行对比，发现脑膜炎患儿脑脊 液白细胞数可能在正常范围，以脑脊液白细胞数 >21 个/mm³ 为界限诊断脑膜炎的灵敏度为79%， 特异度81%，说明在无感染和脑膜炎患儿脑脊液 白细胞数可存在交叉。脑脊液白细胞数可能受多 种因素影响，如腰穿前应用过抗生素，或腰穿后 标本未及时送检。另外，本研究中有2 例患儿第 1 次腰穿白细胞数在正常范围，第2 次、第3 次脑 脊液白细胞数高于100 个/mm³。Sarff 等^[8] 也报道 过脑膜炎患儿在最初的脑脊液镜检时结果显示没 有白细胞，故对于怀疑脑膜炎的患儿即便第1 次 腰穿正常仍应进行腰穿复查。

本研究中有132 例脑脊液培养阴性，脑脊液 WBC 数在100 个/mm³ 以内的病例，协作医院均 按化脓性脑膜炎处理，Issacs^[9] 认为在这种情况下 需要依据临床表现进行评价，以决定停用或继续 用抗生素。过度治疗可能导致抗生素耐药风险增 加^[10]。且部分患儿不能除外由病毒感染引起，尤 其是肠道病毒感染可能使脑脊液中多形核白细胞 升高^[11]。有学者推荐对于怀疑脑膜炎的患儿应常 规完善血培养、咽拭子、PCR、全血细胞计数、 CRP、尿及电解质等检查^[12]。

本研究中行脑脊液培养的患儿中，脑脊液 培养阳性率较低，仅13.6%，这可能与本研究中 91.3% 患儿在腰穿前应用过抗生素有关，尚可能与 部分早发型败血症目前在产前即已经应用过抗生 素有关。研究表明，短暂使用抗生素即可能使得 脑脊液“无菌化”，如脑膜炎球菌可能在应用抗 生素2 h，肺炎球菌可能在应用抗生素4 h 后即可 达到“无菌化”^[12]。

与发达国家数据不同之处在于，B 组链球菌 并非早发型败血症及脑膜炎最常见的致病菌，本 研究中早发型患儿以肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球 菌为主要致病菌，晚发型患儿常见致病菌为大肠 埃希菌，其次为溶血葡萄球菌。共发现10 例大肠 埃希菌所致脑膜炎，治愈出院者仅2 例，3 例为 好转后出院，4 例均放弃治疗后死亡，1 例转出协 作组医院，病死率高达40%。我国朱敏丽等^[13] 研 究发现大肠埃希菌是导致新生儿化脓性脑膜炎的 常见病原菌之一，且其临床表现缺乏特异性，耐药性发展较快，39% 患儿有死亡等不良预后。这 可能与80% 的大肠埃希菌都含有K1 多糖荚膜， 导致其毒力强，偏好侵袭脑膜，故一旦发现大肠 杆菌导致的败血症，都要常规行腰穿检查。脑脊 液培养阳性者中仅发现1 例凝固酶阴性葡萄球菌 （CONS），通常人们认为其致病力弱，在很多研 究中将其视为污染菌，但因其有产生黏液和表达 黏液相关抗原的能力而产生毒力。Tiskumara 等^[14] 对亚洲4 家NICU 感染病例研究发现，肺炎克雷伯 菌是导致新生儿脑膜炎的第一位致病菌，其次即 是CONS。我国蒋鸿超等^[15] 也研究发现，新生儿 及3 个月以下婴儿CONS 是导致细菌性脑膜炎的 最主要致病菌（75.6%）。

既往的研究报道有相当比例（33%~53%）^[16] 的新生儿脑膜炎病例脑脊液培养阳性，但血培养 阴性，本研究也发现有13 例患儿脑脊液培养阳性， 但血培养阴性，占脑脊液培养阳性患儿的36%。 有2 例血培养为革兰阴性杆菌，脑脊液培养为革 兰阳性球菌。如果这些患儿在腰穿结果回报前， 单纯根据血培养药敏治疗，有可能会导致治疗缺 乏针对性而延误病情。提示脑脊液培养对脑膜炎 的诊断及治疗至关重要，需要改进临床处理流程 以提高脑脊液培养阳性率。

脑膜炎治疗时间长短取决于病原菌种类和临 床评价，如通常B 族链球菌感染需要抗生素治疗 2 周，而革兰阴性杆菌感染脑膜炎可能需要3~4 周 抗生素治疗。本研究中治愈患儿抗生素治疗疗程 中位值为22 d，这与Kavuncuoğlu 等^[5] 在土耳其开 展的新生儿脑膜炎的研究结果相一致，其平均抗 生素治疗时间为22±8.6 d。

本研究存在一定局限性。脑脊液培养阳性者 中不除外有污染菌存在；各协作医院可能有病情 极危重患儿未能行腰穿检查，导致低估脑膜炎的 发生率及病死率；本研究未收集母亲分娩方式及 有无产前感染因素如胎膜早破、产程延长、难产等， 未收集早产儿有无接受中心静脉置管，故未能对 脑膜炎细菌来源及其高危因素进行分析；对于部 分存在并发症病例尚需进一步随访观察其远期结 局。

总之，本研究描述了河北省23 家医院新生儿 化脓性脑膜炎的发病、诊断、治疗现状及短期预后， 可为今后开展横向及纵向比较性研究提供参考。新生儿化脓性脑膜炎可发生于血培养阴性患儿， 仅凭脑脊液白细胞数检查在正常范围不能除外脑 膜炎，大肠埃希菌是导致该地区新生儿化脓性脑 膜炎的常见致病菌。

本研究参加单位及作者：河北省儿童医院新 生儿科[马莉（协调及执笔者），蔡文瑜，刘翠 青]；沧州市中心医院新生儿科（肖敏）；沧州市 人民医院新生儿科（吴秀芳，李桂芳）；邢台市 人民医院新生儿科（郭玮，张焕改）；邯郸市中 心医院新生儿科（翟淑芬，平莉莉）；邯郸市第 一医院新生儿科（李书芳）；承德医学院附属医 院新生儿科（刘霞，武彦秋）；邯郸市妇幼保健 院新生儿科（杨李红）；秦皇岛市妇幼保健院新 生儿科（闫爱霞，高彩云）；衡水市哈励逊国际 和平医院新生儿科（梁丽霞）；保定市妇幼保健 院新生儿科（姚爱敏，王欲琦）；河北医科大学 第一医院儿科（陈宝昌，程思思）；河北大学附 属医院新生儿科（孙东明，杨小巍）；中国人民 解放军白求恩国际和平医院新生儿科（郭志梅， 刘芳）；唐山市妇幼保健院新生儿科（李瑛瑜）； 张家口市妇幼保健院新生儿科（谷晓红，吉维奇）； 河北医科大学第二医院新生儿科（李月梅，王玮）； 河北医科大学第四医院新生儿科（江莲）；邢台 市妇幼保健院新生儿科（常立涛）；中国石油中 心医院新生儿科（刘新建，谷晓枫）；河北省人 民医院新生儿科（尹建英）；定州市妇幼保健院 新生儿科（曹利敏）；保定市第一中心医院新生 儿科（杨梅）。