新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）是新生儿 期危重症之一，也是新生儿尤其是早产儿死亡的 重要原因之一^[1]。近年来，随着医疗技术的逐渐 提高、机械通气的普遍开展及肺泡表面活性物质 （PS）的广泛使用，大大提升了极低出生体重儿 的存活率[2-3]。然而，持续机械通气及给氧成为 NRDS 进展为支气管肺发育不良（BPD）的危险 因素^[4]。目前使用PS 作为替代治疗已取得一定疗 效。但是，仍有相当部分患儿发展为BPD，肺功 能不同程度受损，生存质量严重下降。近年来研 究证实，血清中的炎症因子、细胞因子、蛋白和 酶的变化，对早期预测和评估早产儿NRDS 的预 后有一定意义^[5]。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1） 与骨形态发生蛋白-7 （bone morphogenetic protein -7,BMP-7） 同属于 TGF-β 超家族的成员，二者在多种炎症中均参与了 疾病的发生发展，可通过体内一系列信号转导影 响并导致急慢性肺损伤^[6]。富建华等^[7] 研究发现 TGF-β1 能够上调肺成纤维细胞中结缔组织生长因 子（connective tissue growth factor,CTGF）基因表达， 从而导致肺纤维化的发生。有研究认为，BMP-7 在肺的过敏性炎症反应中起着积极的作用，可以 拮抗TGF-β1 的致纤维化作用^[8]。目前有关TGF-β1 及BMP-7 与NRDS 的相关关系研究甚少。本研究 对NRDS 患儿血清中TGF-β1 及BMP-7 的表达与 NRDS 的关系及其预后进行分析，以期为临床早期 防治提供线索。 1　资料与方法 1.1　研究对象

收集2012 年3 月至2014 年2 月我院住院治 疗的胎龄28~32 周存活的早产儿，排除宫内感染、 湿肺、吸入性肺炎及致死性先天畸形如中枢神经 系统畸形、膈疝、呼吸系统畸形、严重先天性心 脏病（室间隔缺损、房间隔缺损或动脉导管未闭 除外）、染色体异常。入选条件为：（1）胎龄 ≤ 32 周，生后12 h 内住院；（2）符合NRDS 诊 断标准^[9]，并具有以下特征：①早产儿，生后6 h 内出现进行性呼吸困难；②胸片变化，选择Ⅱ级 及以上改变者；③血气分析为低氧血症和（或） 高碳酸血症；（3）需要机械通气者。

本研究共纳入60 例NRDS 患儿，其中32 例 出生后12 h 内给予PS 的NRDS 患儿作为PS 组， 28 例因家庭经济条件困难未接受PS 治疗的NRDS 患儿作为非PS 组，其他治疗均无差异。另取同期 30 例无NRDS 早产儿作为对照组。

PS 组中男22 例，女10 例；胎龄30.6±1.4 周； 体重1.3±0.3 kg；入院时平均出生时间3.5±1.0 h； 自然分娩8 例，剖宫产24 例。非PS 组中男20 例， 女8 例；胎龄31.2±0.8 周；体重1.3±0.5 kg；入 院时平均出生时间4.2±1.2 h；自然分娩10 例， 剖宫产18 例。对照组中男21 例，女9 例；胎龄 32±0.5 周；体重1.6±0.4 kg；入院时平均出生时 间4.6±1.4 h；自然分娩6 例，剖宫产24 例。3 组 之间性别、胎龄、年龄、体重及出生方式差异均 无统计学意义（P>0.05）。本研究获得医院医学伦 理委员会批准及家长书面知情同意。 1.2　标本采集

所有患儿分别于生后 0、1、3、7 d 各抽取静 脉血3 mL，分别用于检测TGF-β1 和BMP-7 含量。 1.3　血清BMP-7 和TGF-β1 的检测

采用酶联免疫吸附法（ELISA），标本储存和 检测步骤严格按照试剂盒说明书操作。TGF-β1 试 剂盒购自上海富众生物科技发展有限公司，BMP-7 试剂盒均购自上海研晶科技有限公司。 1.4　统计学分析

采用SPSS 17.0 统计软件进行分析。数据以 均数± 标准差（x±s）表示，多组间比较采用单 因素方差分析（ANOVA），组间两两比较采用 SNK-q 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。 2　结果 2.1　各组血清TGF-β1 的含量

对照组各时间点TGF-β1 有轻度表达，组内各 时间点比较差异无统计学意义（P>0.05）；PS 组 TGF-β1 含量生后1、3 d 高于对照组（P<0.05）， 生后7 d 较前下降，与对照组相比差异无统计学意 义（P>0.05）；非PS 组TGF-β1 含量随着日龄的增加， 表达逐渐增加，在生后1、3、7 d 明显高于对照组 （P<0.05），生后3、7 d 明显高于PS 组（P<0.05）。 见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 各组患儿不同时间点血清中TGF-β1 的表达 （x±s）

表 1 各组患儿不同时间点血清中TGF-β1 的表达

对照组各时间点BMP-7 有轻度表达，组内各 时间点比较差异无统计学意义（P>0.05）；PS 组 BMP-7 生后3 d 达高峰，7 d 较前有明显恢复，生 后1、3 d 高于对照组（P<0.05）； 非PS 组生后 3 d BMP-7 表达达高峰，生后7 d 较前稍有恢复， 但恢复较慢，生后1、3、7 d 高于对照组（P<0.05）， 生后7 d 高于PS 组（P<0.05）。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 各组患儿不同时间点血清中BMP-7 的表达 （x±s）

表 2 各组患儿不同时间点血清中BMP-7 的表达

NRDS 表现为出生后不久即出现进行性呼吸 困难和呼吸衰竭。国外资料显示BPD 的发生率约 占NRDS 患儿的20％ ^[10]，因此，为了尽可能减少 BPD 的发生，早期预测和评估NRDS 对临床有针 对性的治疗非常重要。多种损伤因素如机械通气、 高浓度氧、感染等均可干扰不成熟肺的正常程序 性发育^[11]，从而可引起一系列炎症反应并导致急 慢性肺损伤。

TGF-β1 主要来源于巨噬细胞、上皮细胞、内 皮细胞和成纤维细胞，是一组多功能调节细胞生 长和分化的细胞因子^[12]。TGF-β1 参与了急慢性肺 损伤的发生发展已得到证实。刘冬云等^[13] 在BPD 患儿肺灌洗液中检测到有IL-8、SPA 及TGF-β1 的 过高表达。TGF-β1 不仅自身在肺炎发生和肺纤维 化过程中具有重要作用，而且能诱导肺脏高水平 表达结缔组织生长因子，加快肺纤维化的发生^[7]。 本研究显示，对照组各时间点TGF-β1 有轻度表达， 提示在正常肺组织内存在分泌TGF-β1 的细胞；PS组患儿TGF-β1 表达量在生后3 d 达高峰，生后7 d 较前有所恢复，提示PS 可以调节体内炎症反应， 减少炎症因子的产生；而非PS 组TGF-β1 表达持 续上升，到生后7 d 时表达明显增高，提示炎症反 应持续存在，由于TGF-β1 的持续高表达，可通过 体内一系列信号转导造成机体严重失衡，从而极 易导致BPD 的发生。然而，由于PS 价格昂贵， 几乎近一半的患儿由于家庭经济困难而放弃使用 PS。因此，积极找寻一种替代物来控制炎症反应 已非常必要。

BMP-7 与TGF-β1 同属于TGF-β 超家族的成 员，目前BMP-7 在肺损伤中的作用研究资料甚 少。BMP-7 对细胞的增殖分化具有调控作用，它 具有广泛而重要的生物学功能^[14]。有研究认为， BMP-7 在肺的过敏性炎症反应中起着积极的作 用，可以拮抗TGF-β1 的致纤维化作用，给予重组 BMP-7 后支气管肺泡灌洗液中的TGF-β1 明显降低， 且有剂量依赖性^[8]。本研究中，对照组各时间点 BMP-7 有轻度表达，提示在正常肺组织内存在表 达BMP-7 的细胞，在正常状态下，这些细胞处于无活性或低活性状态，所以表达量少且稳定；PS 组BMP-7 的表达量在生后1、3 d 高于对照组，生 后7 d 较前有明显恢复，与对照组相比差异无统计 学意义，提示疾病趋于恢复状态；非PS 组BMP-7 的表达量在生后1、3、7 d 高于对照组，生后7 d BMP-7 表达量较前有所下降，但仍高于PS 组。由 于BMP-7 具有拮抗TGF-β1 的作用，在炎症反应 初期，随着TGF-β1 表达的增加，BMP-7 代偿性增 加，从而维持机体自身的平衡，但随着炎症的继 续，TGF-β1 表达量持续增加，由于分泌BMP-7 的 细胞功能受限，故表达量较前有所下降。因此， 在炎症初期，TGF-β1 和BMP-7 的表达均增加，在 炎症后期，随着TGF-β1 表达的增加，BMP-7 的 表达呈下降趋势，提示给予外源性BMP-7 可能降 低TGF-β1 的表达，这可能成为治疗NRDS 的途径 之一。设想在炎症初期给予重组BMP-7 治疗拮抗 TGF-β1 的致炎作用，可能有助于降低炎症反应的 发生，从而可以减少并发症的发生，降低BPD 的 风险。

综上，了解炎症反应及多种炎症介质在NRDS 中的表达变化趋势，有助于尽早进行临床防治， 改善患儿预后。本组临床研究局限性在于样本小， 观察时间短，范围局限，还需进一步对患儿进行 出院后随访，或进行多中心研究有助于更加详细 准确地了解NRDS 患儿体内血清TGF-β1 和BMP-7 的变化趋势，定期监测肺功能，了解患儿的远期 预后和转归。