结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）是一种以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的 系统性疾病，为常染色体显性遗传性疾病，发病率 约为1/6000~1/ 万^[1]。致病基因为TSC1 和TSC2， 其中TSC1 位于第9 号染色体（9q34）^[2]，TSC2 位于第16 号染色体（16p13.3）^[3]。TSC 在心脏 主要表现为心脏横纹肌瘤（cardiac rhabdomyomas, CRM）。原发性心脏肿瘤在儿童中非常少见，其发病率约为0.027%~0.17%^[4]，其中最常见的为 CRM，约占儿童各种原发性心脏肿瘤的60％ ^[5]。 有研究显示TSC 患者中发生CRM 的机率较高，而 CRM 是TSC 的主要诊断指标之一^{[1, 6]}。认识TSC 患 者CRM 发生和演变规律以及对心脏电生理和血流 动力学的影响，对病情判断、临床处理和预后评 估有重要意义。本研究归纳分析了15 例TSC 相关 的CRM 患儿的临床特征、影像学特点、心脏电生 理和血流动力学特点，现报告如下。 1　资料与方法 1.1　研究对象

2009 年7 月至2014 年7 月广东省人民医院及 广州市妇女儿童医疗中心收治了行心脏彩超检查 的TSC 患儿22 例，其中合并CRM 15 例（68%）。 15 例患儿中，男性8 例，女性7 例。患儿年龄3 d 至5 岁，中位年龄为4 个月。

TSC 的诊断参照1998 年国际结节性硬化症协 会委员会（International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference） 制定的诊断标准^[6]。CRM 的诊断主要依据心脏肿瘤的超声心动图特点：肿 瘤数量、位置、大小、形状、有无钙化、包膜、 空泡化、瘤蒂形成等符合以往CRM 所定义的超声 特点；TSC 家族史和伴有TSC 其他临床表现也支 持CRM 的诊断；部分患儿同时行心脏CT 或MRI 扫描、基因检测以进一步明确CRM 的诊断^{[7, 8, 9]}。 1.2　一般检查

15 例患儿全部进行详细体格检查、心脏彩超、 头颅MRI、心电图、脑电图检查，其中8 例行肝 肾彩超检查，4 例行心脏MRI 检查，1 例行心脏 CT 检查。 1.3　基因检测

获得患儿家属知情同意后，提取2 例患儿 的外周血白细胞DNA，通过直接基因测序法对 TSC1、TSC2 基因的外显子进行检测，从而发现可 能存在的基因突变。如发现患儿有基因突变，则 对其父母的相同位点进行基因检测。 2　结果 2.1　TSC 的临床特征

15 例患儿除均合并CRM 外，其他主要的临 床特征为：头颅MRI 扫描示室管膜下结节（图 1； 15 例）、大脑皮质结节（11 例）、皮肤色素减退 斑（13 例）、癫癎（10 例）、智力障碍（4 例）。 另外，出现面部血管纤维瘤3 例，肾血管肌脂瘤1 例，肾囊肿1 例，鲨鱼皮斑1 例。未发现额前纤维斑、 齿龈纤维瘤、甲周纤维瘤及室管膜下巨细胞星形 细胞瘤。

图 1 患儿的头颅MRI 表现患儿男，5 岁，基因检测 证实为TSC。MRI-FLAIR 像显示双侧室管膜下可见突向脑室腔的 多发不规则结节，呈稍高信号，直径约5~10 mm 不等, 为室管膜 下结节（白箭头所示）；左侧侧脑室后角可见向皮质延伸的楔形 病变，呈稍高信号，为皮层发育不良（红箭头所示）。

心脏彩超所见CRM 的肿瘤多数呈类圆形强 回声团，边界清晰，基底较宽（图 2）。4 例患 儿行心脏MRI 扫描：1 例示肿瘤与肌肉分界不 清，T1WI、T2WI 均呈稍高信号；另3 例示肿瘤 T1WI、T2WI 均与心肌信号相似，增强后扫描与 心肌强化相似或轻度均匀强化。1 例心脏CT 扫描 （图 3）示肿瘤呈类圆形，边缘光滑规整，基底 宽，密度均匀，未见钙化，平扫呈等密度，增强 扫描肿物中度均匀强化。15 例CRM 患儿中，13例的右心室发现肿瘤，10 例的左心室发现肿瘤， 1 例的右心房发现肿瘤，未在左心房发现肿瘤，可 见CRM 绝大部分位于左右心室。在肿瘤数量上， 单发的有4 例，2 个肿瘤的4 例，数量≥ 3 个的7 例，多发的病例占73%（11/15）。肿瘤的最大径 为31.7 mm×11.7 mm，于一个2 岁8 月龄患儿的 左心室发现。15 例患儿中有6 例发现合并其他心 脏问题，其中5 例为卵圆孔闭，1 例为三尖瓣反流。

图 2 心脏彩超患儿为男婴，4 月龄，心脏彩超显示横 纹肌瘤位于靠近右室流出道的室间隔上（箭头所示），呈强回声， 大小4.9 mm×6.7 mm。

图 3 心脏CT 扫描患儿为男婴，生后19 d 行心脏CT 扫描，见右心室窦部及右心房近三尖瓣上方各一类圆形肿物影， 向心室腔及心房腔内凸出，边缘光滑规整，密度均匀，平扫呈等 密度，为多发CRM（箭头所示）。

15 例患儿中，3 例发生心律失常，发生 率为20%。其中1 例有2 个肿瘤，分别位于右 心室窦部及右心房近三尖瓣上方，大小分别为 8 mm×8 mm×10 mm 及7 mm×6 mm×5 mm， 临床表现为突然出现轻度发绀、气促，心率升至270~280 次/ 分，心电图示预激综合症（A 型）并 发室上性心动过速，予三磷酸腺苷静推后室上速 复律。

2 例发生心力衰竭，发生率为13%，行心脏 彩超并MRI 检查示肿瘤均为单发，其中1 例肿瘤 大小为2.5 mm×1.5 cm，位于左心室流出道，心电 图检查结果为左前分支传导阻滞、沿长轴顺钟向 转位；另1 例肿瘤大小为1.4 mm×1.6 mm×1.9 cm， 位于右心室的流出道，心电图检查示阵发性室性 心动过速。2 例均予内科药物保守治疗，心力衰竭 好转。 2.4　CRM 的生长及消退

对3 例患儿进行了影像学随访。其中2 例分 别于半年及2 年后复查心脏彩超，发现心脏肿瘤数 量未变，但肿瘤最大径有所缩小，半年复查者最大 径由6.7 mm×5 mm 缩小至6.0 mm×5.3 mm，2 年 复查者由22 mm×11 mm 缩小至19 mm×13 mm。 另1 例患儿5 岁时心脏彩超检查示心脏多发 CRM，3 年2 个月后行心脏MRI 增强扫描显示只 剩下1 个肿瘤，位于左室前壁心内膜下，直径为 8 mm。 2.5　基因检测

２例行基因检测的患儿均检测到了基因突变。 1 例为TSC1 基因突变：在受检者TSC1 基因发现 c.836_837insT（p.Leu279fs）突变，为杂合核苷酸 变异，即编码区第836_837 号核苷酸间插入核苷 酸T，导致第279 号密码子由原来编码Leu（亮氨酸） 变为终止密码，从而产生截短蛋白，影响蛋白功能。 受检者其父该位点为杂合子，其母该位点未见异 常。但患儿父母无明显TSC 的表现。

另1 例患儿检测到TSC2 基因突变： 分别 与参考序列（NG_012386.1 与AF013168.1）、 （NG_005895.1 与NM_000548.3） 进行比较， 发现TSC2 基因的杂合性突变c.826_827delAT （p.Met276ValfsX61），即cDNA 的826 和827 碱 基缺失（A 和T），导致第276 位密码子由原来编 码蛋氨酸变为缬氨酸，并引起氨基酸序列在此后 的61 位提前出现终止密码，产生截短蛋白，从而 影响TSC2 基因的功能，是患儿产生各种TSC 临床 表现的遗传学基础。患儿的父母无TSC 的表现， 对父母的c.826_827 位点进行检测，均未见异常， 故患儿的突变极可能为新生突变。 3　讨论

根据1998 年国际结节性硬化症协会委员会 （International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference）制定的TSC 的诊断标准^[6]，符合两个 主要特征或者一个主要特征加两个次要特征，即 可确诊TSC，其中CRM 是11 个主要特征之一。 文献报道TSC 患儿中CRM 总的发生率为40 ％ ~80％，年龄越小，发生率越高^{[10, 11, 12]}，其中Yates 等^[12] 统计了77 例0~4 岁患儿的CRM 发生率为 61.0%。本研究22 例TSC 患儿中发现15 例合并 CRM，发生率为68%，与国外报道相符^{[10, 11, 12]}。鉴 于年幼TSC 患儿CRM 的高发生率，建议年幼TSC 患儿即使是无心脏症状也应常规行心电图和心脏 彩超检查，以发现潜在的心脏电生理和血流动力 学改变。TSC 的其他临床特征是随年龄增长而逐渐 表现出来的，故CRM 在诊断婴幼儿TSC 中显得尤 为重要，对于疑似TSC 的婴幼儿，心脏彩超检查 是非常必要的。

多普勒超声心动图是公认的诊断CRM 的首选 工具，其敏感性大于磁共振^[8]。CRM 在超声心动 图上多表现圆形或椭圆形偏强回声结节，回声均 匀，境界清晰，大多病例的肿瘤为多发，主要位 于室间隔和左右心室[8-9,13]。本研究中多发CRM 的 病例占73%（11/15），肿瘤绝大多数位于右心室（13 例）和左心室（10 例），多数呈强回声团，边界 清晰，基底较宽，与前人研究结果相似^{[8, 9, 13]}。

对TSC 患儿CRM 的随访研究发现，CRM 常 随年龄增长出现自然消退倾向[11,14-15]。Sciacca 等^[13] 研究了33 例CRM 的临床表现及转归，发现8 例 （24.2%）出现心律失常（2 例为预激综合征）， 4 例（12%）出现明显的流出道梗阻，其中1 例婴 儿因此死亡，随访存活的32 例患者发现31 例患 者的肿瘤数目和大小都出现下降。本研究15 例患 儿中，3 例出现心律失常（1 例为预激综合征）， 2 例出现心力衰竭。随访其中3 例患儿发现肿瘤自 发缩小。3 例患儿均仅予常规抗癫癎治疗，未行抗 肿瘤治疗，肿瘤自发缩小或消退，提示CRM 可能 有自然消退的倾向。

虽然大多数CRM 不引起心脏血流动力改变， 并有自发消退趋势，但个别病例可引起卒死，故 仍需临床谨慎处理。对无症状的病例，每1~2 年应进行心脏彩超和心电图随访。对于因严重流出 道梗阻、难治性心律失常而危及生命者，手术切 除肿块为主要的治疗方法，可取得良好预后；对 有频发室性早搏或室性心动过速者应给予抗心律 失常药物治疗，预激综合征合并反复发作阵发性 室上性行动过速者，应给予药物治疗或行射频消 融治疗^[5]。Kocabas 等^[11] 对1 例合并右室流出道梗 阻、阵发性室性心动过速的多发CRM 患者给予依 维莫司、胺碘酮治疗，肿瘤明显缩小，右室流出 道压力明显下降，避免了手术。本研究中CRM 病 例因病情并非十分严重，采用减轻心脏负荷、抗 心律失常等内科保守治疗，取得了良好效果。因 TSC 患儿常发生婴儿痉挛，在使用促肾上腺皮质激 素治疗时，应注意该治疗有可能使CRM 增大^[16]。

TSC1 基因和TSC2 基因两者的任一突变都可 导致TSC 的发生，TSC2 突变可引起更严重的表型。 TSC1 编码错构瘤蛋白（hamartin），TSC2 编码马 铃薯球蛋白（tuberin），后者由1 784 个氨基酸组 成，两蛋白形成异源二聚体。马铃薯球蛋白含有 一个高度保守的GTP 酶激活蛋白（GAP）区域， 后者能抑制Rheb，进而抑制mTORC1（雷铂霉素 靶蛋白复合物1）的活性。mTORC1 是蛋白翻译和 细胞生长的中央调节者。马铃薯球蛋白GAP 活性 的丧失被认为是TSC 的分子发病机制^[17]。本研究 中基因检测为TSC2 突变的病例，为一男孩，5 岁， 2 岁余开始抽搐，伴智力倒退，反应较迟钝，面部 见血管纤维瘤，背部见多处色素脱失斑，心脏彩 超见左右心室内多发CRM，头颅MRI 扫描见双侧 室管膜下、皮质下灰白质多发性病灶。基因检测 发现TSC2 基因的杂合性突变c.826_827delAT，导 致第276 位密码子由原来编码蛋氨酸变为缬氨酸， 并引起氨基酸序列在此后的61 位提前出现终止密 码，产生截短蛋白，致马铃薯球蛋白丧失了GAP 活性，不能抑制Rheb，mTORC1 被过度激活，此 为患儿产生CRM 等各种临床表现的致病基础。 TSC2 基因之后紧邻PKD1 基因（1 型多囊肾病基 因），大片段的TSC2 基因缺失可影响PKD1 的表 达^[18]。该患儿于8 岁时行腹部磁共振检查，发现 双肾多发囊肿，推测PKD1 基因的表达可能受影响。

以往TSC 的治疗以抗癫癎药物及外科手术为 主，虽然对TSC 合并癫癎进行抗癫癎治疗可以达 到大部分无发作^[19]，但抗癫癎药物毕竟只是针对抗癫癎发作。随着对TSC 发病机制的深入研究， 研发了新型药物雷铂霉素靶蛋白抑制剂（如依维 莫司），该类药针对癫癎形成，可能阻止癫癎及 伴随肿瘤（如CRM）的发生与发展，为改善患者 预后提供新的治疗途径。总而言之，CRM 较少产 生临床症状，常能自然消退，所以是预后良好的 肿瘤，但因其与TSC 高度相关，可因TSC 的其他 器官损害而变得预后不良。