喘息是儿童时期最常见的呼吸系统疾病临床 表现之一，在炎症所致黏膜水肿、分泌物阻塞、 气道痉挛或管外压迫所致气道狭窄的基础上，当 气流快速通过狭窄气道时，气道管壁震动而形成 声音^[1]。1/3 的婴儿和超过1/2 的学龄前儿童曾发 生过喘息，已有大量研究显示，除了遗传和过敏 性体质因素外，呼吸道病毒及非典型细菌的感染 是引起喘息甚至导致哮喘的最主要的因素^{[2, 3, 4]}。传 统观点认为细菌感染不会引起喘息，而近年来有 文献报道，喘息的婴儿与非喘息对照组婴儿相比， 奈瑟氏菌科、普氏菌属、棒状杆菌、葡萄球菌、 放线菌及嗜血杆菌等的检出率更高^[5]，细菌有可能 在儿童喘息的发生发展中起重要作用。 1　喘息与细菌关系

有研究表明，婴幼儿的喘息发作与肺炎链球 菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌有显著相关性， 且这种相关性不受病毒感染的影响，表明细菌可 能是引起喘息的独立因素^[6]。在未应用抗生素及激 素的情况下，喘息发生与流感嗜血杆菌、肺炎链 球菌、卡他莫拉菌^{[7, 8]} 及葡萄球菌关系密切^[5]。其中， 流感嗜血杆菌在喘息的婴幼儿中检出阳性更为普 遍^{[5, 6]}。 1.1　喘息与下呼吸道细菌感染

De Shutter 等^[9] 对持续喘息发作期但吸入激素 治疗失败的患儿（4~38 月）进行纤支镜及肺泡灌 洗液检查，发现受试者中48% 细菌培养阳性，其中最常见细菌为未分型的流感嗜血杆菌，其次是 肺炎链球菌、卡他莫拉菌。Schwerk 等^[7] 同样发现， 在反复喘息（6 个月内发生喘息2 次以上）或持续 喘息发作期的学龄前儿童下呼吸道肺泡灌洗液中， 中性粒细胞及细菌计数明显增高，常见细菌与De Shutter 等^[9] 研究相同，而没有喘息症状的对照组 小儿灌洗液中没有培养出相关菌群。同时Schwerk 等^[7] 发现，这部分患儿对哮喘治疗效果欠佳，而 通过应用抗生素治疗后，患儿的喘息症状减轻， 急性加重的病例减少。另外，正常小儿与哮喘患 儿的下呼吸道微生物群有所不同^[10]。因此，下呼 吸道细菌感染可能与一部分学龄前儿童持续性喘 息有关。 1.2　喘息与上呼吸道定植细菌

Bisgaard 等^[6] 发现肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、 卡他莫拉菌在1 个月大的新生儿鼻咽部定植与喘 息发作有关。同样在对无症状的新生儿鼻咽部细 菌培养的研究显示，这3 种细菌的定植是引起早 期或反复喘息的高危因素，尤其在1 个月内有以 上细菌定植的婴儿，日后有1/5 会发展为持续性 喘息，而且相比未检出细菌定植的婴儿，更易出 现急性严重喘息发作及因喘息住院，早期鼻咽部 细菌定植与5 岁以内发展为哮喘的危险性呈正相 关^{[6, 11]}。在鼻咽部有细菌定植的反复喘息或初次喘 息的患儿，住院时间更长，以后再次出现反复喘 息的危险性也更高^{[12, 13]}。因此，上呼吸道细菌在新 生儿时期的早期定植可能与喘息发作有一定关系。 1.3　喘息与呼吸道菌群失调

流行病学调查结果显示，微生物群对哮喘的 发生、发展起着重要作用。在婴幼儿期，丰富的 微生物环境对气道起到保护作用。然而，在哮喘 患儿的支气管树内，菌群平衡被致病菌打破^{[10, 14]}。 这些定植在健康人群呼吸道黏膜表面的正常菌群， 在哮喘患儿中却有明显减少^[10]，在对肠道炎症疾 病的研究显示，正常菌群对维持健康黏膜是必要 的^[15]。对小鼠的研究显示，无菌的呼吸道及肠道 反而会加重对各种刺激的炎症反应^[16]，这种相似 的作用机制在气道炎症中也可能存在，呼吸道正 常菌群失调可能是引起喘息发作的机制之一，但 目前暂无相关临床试验可以证明这一点，尚需进 一步研究。 2　细菌引起儿童喘息的可能机制 2.1　遗传免疫因素

免疫反应受到基因和环境因素的共同影响， 遗传因素在其中占主导地位。虽然家族特应性体 质在呼吸道感染中所起作用仍未完全阐释清楚， 但发病可能与自身基因的易感性、细胞因子的调 节异常、肺部的发育等有关，这些先天因素改变 了免疫力或增强了炎症反应^[1]。婴儿可能由于免疫 缺陷引起过敏性喘息及早期细菌定植，患者特异 性体质的免疫功能影响宿主的防御机制，增高对 病毒或细菌的易感性，从而增高发展为哮喘的危 险性^{[11, 17]}。Miller 等^[18] 发现哮喘家族史是接种流感 疫苗后发生喘息的高危因素。目前已有文献报道 不同人群对流感嗜血杆菌及肺炎链球菌等疫苗反 应具有差异性^[19]，说明遗传免疫因素不同的个体 对细菌成分的反应有明显的差异性。同时，有特 应性体质的患儿在病原感染后启动的免疫反应可 引起气道的高反应性及慢性炎症，导致机体对常 见的呼吸道过敏原产生新的过敏症状，最终引起 气道重塑^[20]。

（1）脂多糖诱导的免疫反应　　临床上肺 囊性纤维化患儿可表现为慢性喘息、气体储留及 流感嗜血杆菌^[1]、铜绿假单胞菌等病原体的持续定 植或感染^[21]，其中细菌外膜的脂多糖在这一过程 中有重要作用^[22]。有慢性铜绿假单胞菌感染的肺 囊性纤维化的患儿，肺内有很高的脂多糖载量及 抗铜绿假单胞菌脂多糖抗体。继发性的免疫复合 物通过补体引起的肺组织损伤，如LPS- 抗LPS 复 合物，在肺功能的恶化上起重要作用，同时其肺 功能的下降与特异性抗铜绿假单胞菌抗体增高有 关^[23]。Li 等^[24] 证明铜绿假单胞菌脂多糖通过诱导 增强元素（inducible enhancer elements）可明显上 调上皮细胞内的黏蛋白基因MUC2；临床上，在肺 囊性纤维化患者中，铜绿假单胞菌的感染预示着 气道黏液阻塞及肺功能的全面恶化，但机制仍不 清楚；现多认为，铜绿假单胞菌脂多糖在上皮细 胞中是黏膜转录的强大刺激因子，一旦气道感染 发生，铜绿假单胞菌LPS 是加重气道黏液合成的 内在刺激因素。黏液合成增多可加重气道阻塞， 最终引起喘息症状。因此推测，流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等革兰阴性杆菌也可能通过脂多糖， 上调上皮细胞内MUC2，导致黏液过度分泌，最终 导致气道阻塞，引起喘息症状。这为寻找喘息病 因提供了一个新的思路，引起喘息症状的革兰阴 性菌可能通过脂多糖而启动机体的免疫反应，进 而产生相关免疫复合物及补体形成气道炎症，导 致肺功能下降和喘息症状的发生，但这尚需进一 步临床研究。另外，脂多糖可以活化补体、诱导 机体产生细胞因子TNF-α，而TNF-α 增加可导 致呼吸道平滑肌反应性增高，加重气道狭窄，从 而导致喘息症状^[21]。

（2）中性粒细胞介导的炎症反应 文献报道 中性粒细胞的聚集与哮喘的发病频率和严重程度 呈正相关，与肺功能测值呈负相关^[25]。在反复或 持续喘息的小儿，肺泡灌洗液中的细胞计数是正 常对照组的3 倍，同时细胞的增多是非特异性的， 这与以嗜酸性粒细胞为主的哮喘不同。

在小儿喘息性疾病中，中性粒细胞作用突出， 与频繁的细菌定植有关^[26]。这可能是由于细菌在 气道中的定植或感染引起黏膜免疫缺陷，或由于 慢性炎症导致中性粒细胞聚集^[7]。Marguet 等^[26] 通 过对肺泡灌洗液的细胞分类计数进行分析，发现 有喘息症状的婴幼儿中性粒细胞比例高达12%。 其中1/2 喘息的婴幼儿中性粒细胞比例大于10%， 且随中性粒细胞比例增加，喘息的严重程度增加， 这与其他研究显示的过敏反应及病毒感染引起的 以嗜酸性粒细胞为主的喘息不一致。在某种程度 上研究结果支持细菌感染引起气道中性粒细胞聚 集，进而导致一系列的炎症反应。但也有研究显示， 有喘息症状但灌洗液细菌培养阴性的学龄前儿童 中，中性粒细胞计数仍然比对照组高^[7]，因此中性 粒细胞增高不能说明必然有细菌感染。但从这些 研究结果可以看到，中性粒细胞可能在部分儿童 喘息中起着重要作用。中性粒细胞聚集可能是由 气道中的迟发型免疫反应引起；在过敏原诱发反 应下，中性粒细胞趋化介质可被释放，中性粒细 胞在一系列细胞释放的趋化因子作用下被吸引到 炎症部位；同时，中性粒细胞释放一系列与哮喘 有关的炎症介质，引起长期的炎症和气道高反应 性^[26]。气道腔内持续存在的增高的中性粒细胞是 引起暂时的喘息症状，还是参与日后哮喘的发展， 则有待进一步研究。 2.3　气道高反应性

细菌感染可损伤气道上皮，导致感觉神经末 梢暴露、胆碱能神经功能亢进及β 肾上腺受体功 能下降等，在多因素作用下，引起气道高反应性 （airway hyperresponsiveness,AHR），导致喘息发作。 文献报道，细菌本身或其代谢产物刺激上皮细胞， 从而产生TNF-α，IL-1β 等细胞因子，上调生长 因子、趋化因子及集落刺激因子等，这些相关因 子可活化上皮细胞和巨噬细胞，导致中性粒细胞 及炎症因子如IL-6、IL-8 以及TNF-α 绝对值增加， TNF-α 增加可导致呼吸道平滑肌反应性增高，从 而加重气道狭窄^{[9, 27, 28]}。 2.4　其他

目前已有文献报道喘息相关性疾病容易合并 或继发下呼吸道细菌感染，主要原因包括病毒感 染可直接损伤呼吸道上皮及呼吸道黏膜屏障，进 而增加细菌黏附的机会；同时，黏膜纤毛对黏液 及细胞碎片清除作用下降，降低了气道通畅度， 也可导致病毒、细菌的二重感染^{[29, 30]}。病毒感染后 所引起的炎症反应，可上调有利于细菌黏附的受 体，如流感病毒表面的糖蛋白神经氨酸苷酶表达， 其活性水平可增加细菌的黏附性，这一过程可能 由病毒感染后所释放的细胞因子完成，从而引起 继发细菌感染的发生^[31]。另一方面，病毒感染后 可抑制免疫反应，使过氧化物酶等介导的固有免 疫功能下降及分泌型免疫球蛋白 A（SIgA）水平降 低，同时，过敏原、炎症介质使上皮细胞紧密连 接破坏，让细菌易通过呼吸道黏膜屏障，导致细 菌的重复感染。在临床中，喘息患儿常参照哮喘 的治疗方式进行试验性治疗，因此很大一部分患 儿给予了吸入性糖皮质激素，而糖皮质激素是否 会引起局部免疫缺陷，从而导致定植菌或细菌感 染，是需进一步研究的重点。 3　抗生素在喘息儿童中的应用

Alm 等^[32] 发现新生儿时期使用抗生素治疗是 日后发生喘息的独立危险因素。Metsälä 等^[33] 研究 证明，在婴儿期甚至母亲在孕期使用过抗生素会 增加哮喘的风险。Marra 等^[34] 进一步证实了婴儿 时期使用抗生素会增加日后发生哮喘的风险性， 同时这种风险性与抗生素使用的疗程呈正相关。同时，其他研究也发现了婴幼儿早期抗生素的使 用会增加发展为哮喘的风险^[35]。对首次喘息的患 儿，Patra 等^[36] 通过前瞻性试验证明，很大一部分 初次喘息的患儿在没有应用抗生素的情况下可以 被治愈。

但Celedon 等^[37] 通过前瞻性研究证明有过敏 性家族史的儿童，在婴幼儿早期使用抗生素，不 增加持续喘息的风险，且与5 岁内发展为哮喘或 过敏性疾病无明显关系。另外，Schwerk 等^[7] 在对 没有急性感染的反复喘息发作或持续喘息发作期 患儿的临床研究发现，慢性细菌感染与一部分学 龄前儿童持续喘息有关，这部分儿童通过抗生素 治疗后喘息可明显改善。目前发现持续喘息的学 龄前儿童，常常对喘息的传统治疗和管理花费大 而效果不理想，因此在一定情况下抗生素的应用 是必要的；在喘息患儿灌洗液中中性粒细胞明显 增高可能与潜在的细菌感染有关，尽管目前不推 荐使用抗生素，但对于一部分慢性喘息的幼儿， 应该考虑使用抗生素^[9]。在1997 年美国哮喘教育 及预防项目（NAEPP）^[38] 中提到，不推荐在哮喘 治疗中使用抗生素，但如果存在合并症，如细菌 性鼻窦炎、肺炎、伴有脓性痰液和发热的情况下 使用抗生素是有必要的。另外，根据儿童疾病综 合管理（IMCI）中提到：到一级医疗机构就诊， 有喘息症状和呼吸急促的小儿，如果在应用两个 剂量的支气管扩张剂后症状仍未改善，可给予抗 生素治疗。

在发达国家有喘息症状的肺炎患儿可能不需 要抗生素治疗，因为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌 疫苗是扩展免疫计划中的一部分（EPI）。但对于 大多数发展中国家，这些疫苗不是EPI 的一部分。 因此，在必要情况下，需要通过抗生素治疗这种 患儿，避免细菌感染导致病情加重。当然，婴幼 儿喘息很大一部分是由于病毒感染引起，细菌的 合并感染率一般来说<5%（流感病毒除外）^[39]， 同时抗生素的不规范应用也是比较普遍的，因此， 对于抗生素在儿童喘息中的应用有必要制定出详 细的个体化的治疗方案，减少耐药性及药物不良 反应的发生。 4　小结

综上所述，细菌感染与定植在喘息性疾病的 发生、发展及转归中可能起一定作用，但其作用 机制尚不明确，因此抗生素的使用不作为常规推 荐。希望本文能为寻找儿童喘息病因提供一定思 路，未来能有大规模的基础及临床研究能够阐明 细菌引起喘息的作用机制及抗生素的应用指征， 解决更多儿童难治或反复喘息发作的临床问题， 预防喘息反复发作及疾病进展。