上世纪初德国的Albert Niemann 和Ludwig Pick 描述了一组常染色体隐性遗传的溶酶体脂 质贮积病，表现为组织细胞内酸性鞘磷脂沉积、 肝脾肿大，伴或不伴有神经系统受累，把这样一 组疾病命名为尼曼匹克病（Niemann-Pick disease, NPD）。上世纪50 年代，Crocker 和Farber 观察到 NPD 在发病年龄和临床表现方面差异很大，又结 合其分子生物学特征，把NPD 分为A、B、C 和D 四型。随着分子生物学技术的发展和诊断水平的 进步，目前已知A 型和B 型均是由于SMPD1 基因 突变导致其编码的酸性鞘磷脂酶（ASM）活性下 降或缺失，引起溶酶体内酸性鞘磷脂沉积，所以 又合称为酸性鞘磷脂酶缺陷病。NPD C 型（NPC） 和D 型是由于NPC1 或NPC2 基因突变所致，主要 病理改变是组织细胞内大量游离胆固醇沉积。NPC 病变常累及神经系统和内脏器官，临床表现有明显的异质性，易被误诊、漏诊，近年来对NPC 的 认识有了明显进展，国内报告的病例也逐渐增多， 该文将从NPC 的临床表现、发病机制和诊断、治 疗方面作一综述，旨在加强临床医生对该病的认 识。 1　临床表现

NPC 病人常有肝、脾、肺、骨髓等内脏器官 和广泛的神经系统受累，因发病年龄不同，病变 累及范围不一致，临床表现有很大的异质性，一 般发病年龄越早，病情越重，严重的在新生儿期 发病，短期内即可引起死亡，成人发病可以表现 为慢性神经系统变性病^[1]。典型病例常首先表现为 全身受累，如新生儿期出现的胆汁淤积性黄疸， 婴儿期或儿童期出现的肝脾肿大或单纯的脾脏肿 大，然后影响到神经系统，出现小脑、脑干、基 底节和大脑皮层等部位受累的症状^{[1, 2]}，神经系统 表现主要包括：快速眼动异常、共济失调、辨距 不良、构音障碍、吞咽困难和进行性痴呆，痴笑 猝倒发作、癫癎发作、听力损害和肌张力障碍也 比较常见，最具特征性的表现是垂直性核上性眼 肌麻痹（vertical supranuclear gaze palsy,VGSP）^{[1, 2, 3, 4]}， 痴笑猝倒发作是因突然的肌张力丧失，不能维持 立位姿势而跌倒，不伴有意识障碍，也是NPC 特 异性症状之一^{[3, 4, 5]}。

临床常根据神经系统受累情况进行分类或区 分疾病的严重程度，神经系统症状出现越早，病 情越重，进展越快，预后也越差。按神经系统症 状出现的年龄，NPC 又分为：（1）新生儿型（起 病年龄<2 个月）：常表现为腹水、胆汁淤积性 黄疸和肝脾肿大；严重的肝功能损害使患儿多在 6 个月内死亡，本型可不表现出神经系统症状。 （2）早期婴幼儿型（起病年龄2 个月至<2 岁）： 肝脾肿大常见；从8~9 个月开始出现肌张力低 下，继而出现运动功能丧失、痉挛和震颤；多数 患儿在5 岁前死亡。（3）晚期婴幼儿型（起病年 龄2~6 岁）：起病前智力运动发育基本正常，逐 渐出现轻微的宽基底步态，进而出现明显的共济 失调、肌张力不全、精神发育倒退；1~2 年后出现 VGSP，如伴有严重癫癎则意味着预后不良，常在 7~12 岁死亡；（4）青少年型（起病年龄6~15 岁）VGSP 是最典型的体征之一；其他症状包括动作笨 拙、学习障碍、猝倒发作、共济失调和行走困难， 半数患儿伴有癫癎，晚期构音障碍和吞咽困难恶 化，大多在20 岁前死亡；（5）青春期和成人型（起 病年龄>15 岁）：隐匿起病，精神症状早于运动 和认知症状出现，包括妄想、幻听或幻视等^{[1, 2, 3, 4]}。

除神经系统表现外，其他系统受累症状主要 是脾脏肿大或肝脾肿大，肝功能损害，脾功能亢 进引起的血小板减少、贫血等；还可以出现间质 性肺病和反复呼吸道感染，可能与肺部巨噬细胞 吞噬功能降低，泡沫细胞沉积有关，但严重的肺 部病变少见^[1]。典型NPC 病人常有内脏器官、神 经系统和精神方面联合受累的表现（表 1）。

表 1(Table 1)

表 1 NPC 特异的临床表现组合

表 1 NPC 特异的临床表现组合

NPC 是一种常染色体隐性遗传的溶酶体脂质 贮积病，根据致病基因不同又分为NPC1 和NPC2 两个亚型，其中NPC1 占95%，NPC2 目前仅报 道30 余例，两者在病理变化及临床表现方面无明 显区别^[1]。D 型也是由于NPC1 基因突变所致，这 类病人主要见于加拿大Nova Scotia 省阿卡迪亚人 的后裔，目前已归类于NPC1^{[1, 6]}。NPC1 基因位于 18q11.2，全长56 kb，编码区包含25 个外显子， 编码1 种大分子跨膜蛋白，该蛋白位于晚期胞内 体和溶酶体膜上，含13 个跨膜结构域，其中位于 胞内的类固醇感应区和富含半胱氨酸的指环结构 为其重要的功能区^[7]。NPC2 基因位于14q24.3， 全长13.5 kb，编码区包含5 个外显子，编码1 种 小分子的可溶性蛋白，位于晚期胞内体和溶酶体 的基质内，这两种蛋白对胆固醇有很强的亲和力，主要功能是在溶酶体和晚期胞内体中转运胆 固醇和其他酯类，共同调控胆固醇的外流，维持 胆固醇和其他酯类在细胞内的动态稳定，但具体 作用机制还不是很清楚^{[8, 9, 10]}。至今已发现300 余 种NPC1 和NPC2 基因序列变异（http://www.hgmd. cf.ac.uk/ac/index.php），基因突变类型和临床表型 有一定的相关性^[1]，发生在类固醇感应区的错义、 无义或移码突变，对NPC1 蛋白的功能有更大的影 响，趋于出现严重的临床表型^[11]，但NPC 同胞发 病也可以出现不同的临床表现^[12]，说明临床表型 尚受其他机制的调控。近些年国内报道的NPC 病 人逐渐增多，中国人发生的NPC 突变类型^{[13, 14, 15]} 与 欧洲研究的突变热点（p.I1061T）^[16] 不一致。

正常情况下低密度脂蛋白（LDL）通过泡饮作 用进入细胞内，在晚期胞内体和溶酶体中被溶酶体 酸性脂肪酶水解而释放出游离胆固醇，再经NPC2 和NPC1 蛋白的交替转运，到其他细胞器或细胞膜 上被利用^{[10, 17, 18]}，这两种蛋白的功能下降或缺失会 引起细胞对游离胆固醇的处理和利用障碍，是NPC 发病的始动环节^{[9, 17, 18]}。在非神经组织中游离胆固 醇的沉积可继发性引起神经鞘磷脂、鞘糖脂和鞘 氨醇等的沉积^[19]，而在神经元细胞内引起的继发 性改变主要为神经节苷脂的沉积（GM2、GM3）， 这些脂类成分的沉积共同参与了NPC 发病的病理 生理过程^{[19, 20]}。近来的研究表明，细胞内脂质成 分的失衡会影响自噬溶酶体的形成，从而影响细 胞对受损细胞器和有凝聚倾向蛋白的自我清理功 能^{[21, 22, 23]}，细胞的这种自噬功能是维持细胞内环境 稳定的重要因素，自噬功能缺陷是发生肝损害和 神经变性的主要原因之一^{[21, 23, 24, 25]}。脂分解代谢和细 胞自噬功能是相互关联的，两者受同一种机制调 控^[21]，脂分解代谢障碍，胆固醇外流受阻会影响 细胞的自噬功能，自噬功能缺陷又会加重脂类在 细胞内的沉积，形成恶性循环，是NPC 发病的关 键环节^{[26, 27, 28]}。动物实验中NPC1 突变大鼠的溶酶体 和胞内体中鞘氨醇沉积影响细胞膜结构的完整性 和膜上离子通道的功能，引起细胞内钙离子浓度 的下降，细胞内钙稳态失衡会引起胆固醇、鞘磷 脂和鞘糖脂等的流出障碍，所以钙稳态的失衡在 NPC 的发病过程中起重要作用^[29]。还有证据显示 脂质沉积后导致的线粒体功能障碍和抗氧化酶活 性下降等将引发一系列细胞内的氧化应激反应，这种异常的氧化应激反应在NPC 病人肝细胞损伤 和神经元凋亡的病理生理过程中起重要作用^[30]。 由于以上的病理生理变化，中枢神经系统内脂类 成分大量沉积，结果影响了神经元树突的形成和 导致神经元凋亡，数量逐渐减少，这种影响最先 出现在小脑的浦肯野细胞，逐渐进展而累及基底 神经节、海马细胞和大脑锥体细胞等^{[31, 32]}。最近 动物实验表明大鼠的小脑浦肯野细胞和胶质细胞 NPC1 缺失后，突触前膜的自发电位活动和兴奋性 信号的输入性传导受到明显影响^[33]，病理结果提 示NPC1^-/- 大鼠神经元的变性从神经末梢开始，进 而逆行累及到神经元胞体^{[34, 35]}。成年大鼠在敲除 NPC1 基因后将发生神经变性^[36]，发生神经变性后 的NPC1^-/- 大鼠，再转入NPC1 基因能够阻止神经 变性的继续进展^{[37, 38]}，以上实验结果提示NPC1 缺 失是神经变性的独立影响因素。 3　实验室检查

皮肤成纤维细胞培养Filinpin 染色发现异常的 游离胆固醇沉积或行NPC 基因检查发现致病性突 变可以明确诊断NPC^{[1, 3, 4, 39]}，基因检查也可用于产 前诊断^{[3, 4, 13]}。

骨髓涂片或脾穿刺活检找到尼曼匹克细胞（泡 沫细胞）和/ 或海蓝组织细胞为NPD 的组织学特 征之一，可以作为快速筛查的方法，但不是所有 NPC 病人均可找到^[40]，骨髓涂片发现泡沫细胞也 不能作为确诊NPC 的依据^[41]，一般来讲NPC 病人 出现了典型的泡沫细胞，说明疾病已经对病人造 成了严重的影响，大都伴有巨脾、血小板减少、 骨髓浸润和明显的神经系统症状^{[3, 4]}。血生化检查 可以有LDL、高密度脂蛋白（HDL）降低和甘油 三酯升高，尤以HDL 降低更常见，并与NPC 的严 重程度呈负相关^[41]，其他常见的异常指标还有外 周血白细胞减少、贫血和血小板降低，肝功能损 害和肌酶升高等也较常见，但均为非特异性改变。

头颅核磁共振或头颅CT 检查，在晚期病人可 以见到不同程度的脑萎缩表现。腹部超声检查可 以发现不同程度的脾肿大或肝脾肿大。

近来的研究发现NPC 病人血清中羟固醇（胆 固醇的氧化产物）明显升高，今后有可能作为筛 查NPC 病人的特异性标记物^{[42, 43]}。 4　诊断与鉴别诊断

NPC 诊断需全面详细的了解病史，细致的 体格检查，特别注意神经系统的特异性表现，如 VSGP、共济失调、构音障碍和吞咽困难等。NPC 临床表现复杂多变，因发病年龄和就诊时间不同， 每个具体病人的表现可以有很大差异，当病人出 现表 1 中的某一组症状时，需高度怀疑为NPC^[3]。

VSGP 是NPC 特征性表现之一，如再合并脾 肿大或共济失调要高度怀疑本病，痴笑猝倒发作 是NPC 另一个特异性表现，虽较VSGP 少见， 但若合并有脾肿大等其他表现时，也强烈提示为 NPC^{[3, 4, 39]}。新生儿期出现难以解释的并持续存在的 胆汁淤积性黄疸时应考虑到NPC，婴幼儿出现发 育迟滞是非特异性症状，如果运动里程发育落后、精细动作不协调，合并脾脏肿大或快速眼动异常， 是早期诊断NPC 的指征^{[3, 4]}，但是没有脾脏肿大也 不能除外NPC^[4]。

确诊NPC 仍需在培养的成纤维细胞中发现异 常沉积的游离胆固醇或NPC（NPC1 或NPC2）基 因检查发现致病性突变。

NPC的鉴别诊断主要是酸性鞘磷脂酶缺陷病、 戈谢病等其他脂质沉积性疾病（表 2）、先天性新 生儿肝炎和其他原因引起的新生儿胆汁淤积性黄 疸，较大的儿童还要与其他原因引起的小脑性共 济失调、肌张力障碍、猝倒、核上性眼肌麻痹相 鉴别。青少年与成人发病多表现为精神症状和认 知损害，要与阿尔兹海默病、额颞痴呆和精神分 裂症区别。

表 2(Table 2)

表 2 NPC 与酸性鞘磷脂酶缺陷病和戈谢病的鉴别诊断

表 2 NPC 与酸性鞘磷脂酶缺陷病和戈谢病的鉴别诊断

NPC 目前尚无有效的治疗方法，以对症治疗 为主，采用综合治疗方法，改善病人的神经功能 和生存质量。

美格鲁特是目前唯一在欧洲、澳大利亚和日 本等国家批准用于治疗NPC 的特效药物，经长 期随访观察和队列研究证实，美格鲁特可以稳定 并改善NPC 病人的神经系统症状，延长预期寿 命^{[44, 45, 46, 47]}，为避免神经系统损害继续加重，NPC 病 人应在确诊后尽早给予美格鲁特治疗^[2]。该药主要 的不良反应为胃肠不适、腹泻和体重下降，坚持 用药一段时间后可逐渐减轻^{[48, 49]}。

抗氧化剂维生素E 在动物实验中能延缓NPC 大鼠浦肯野细胞的丢失和神经变性的发生^[50]，临 床上已用于NPC 病人的治疗。

吞咽障碍是NPC 病人致死的原因之一^[51]，对 出现吞咽困难的病人，应给予粘稠的流质饮食或通过胃造瘘术摄入食物，避免发生吸入性肺炎并 保证充足的营养供应。

其他对症治疗方法还有：应用三环类抗抑郁 药物改善NPC 病人的痴笑猝倒发作，抗胆碱药物 减轻病人的肌张力障碍和肢体不自主抖动。

随着对NPC 发病机制的深入研究，又不断 开发出新的药物，目前研究较多的药物为羟丙 基-β- 环糊精，在动物实验中可部分替代NPC1 和NPC2 的功能^[52]，并通过调节乙酰辅酶A 酰基 转移酶活性促进胆固醇酯化，减少游离胆固醇的 沉积^[53]，可以改善神经系统症状及肝脏损害^[54]， 但具体作用机制还不清楚，尚未应用于临床。

其他治疗方法还包括：脾切除适用于非神经 型NPC 有脾功能亢进者；异基因造血干细胞移植 治疗NPC 已有成功的报道^{[55, 56]}；转基因疗法目前 尚处于动物实验阶段^{[1, 2]}。