性惊厥(febrile seizures,FS)是儿童时期最 常见的惊厥性疾病,人群患病率为 2%~14%[1]。FS 具有不同的临床分型和特征,它不属于癫癎性疾 病,但系在特定年龄段由特殊原因诱发的综合征, 且与癫癎发生具有确切的相关性。在某种程度上 看,FS 属于排除诊断性疾病,尤其应该与颅内感 染进行鉴别,同时需要注意某些癫癎综合征早期 可能以 FS 起病,因此,临床上在 FS 的诊断中应 该注意一些问题。 1 FS 的定义
FS 是儿童时期年龄依赖性的疾病,迄今为止, 有关其定义尚存争议,主要集中在首发惊厥的年 龄,如 1993 年国际抗癫癎联盟(ILAE)将 FS 定义为:>1 个月的患儿在发热状态下出现抽搐,且 排除中枢神经系统感染和急性电解质失衡以及非 发热状态的抽搐。在 2011 年美国儿科学会(AAP) 发表临床实践指南中,FS 定义为:6 个月婴儿至 5 岁的儿童,在发热状态下出现的惊厥发作(体温 ≥ 38℃),没有中枢神经系统感染的证据和明确 的病因,也没有无热惊厥的病史 [2]。由此可见, 在特定年龄期,发热伴惊厥的患儿,只有除外颅 内感染和其他原因导致的惊厥发作,才能诊断为 FS。
FS 通常发生于发热 24 h 内,其中多达 21% 的 FS 发生于发热 1 h 内。尤应注意的是,部分 FS 以惊厥为首发症状,据文献报道此类病人可以占 到 FS 患儿的 25%~50%[3]。发热 3 d 或以后才出现 的惊厥发作,一般不应该再考虑 FS,而应寻找其他导致惊厥发作的原因。 2 FS 诊断中的问题 2.1 临床分类
由于具有不同临床特征的 FS 发作,其预后 存在明显的不同,因此,按临床特征的不同, 将 FS 分为单纯性热性惊厥(simple febrile seizure, SFS)和复杂性热性惊厥(complex febrile seizure, CFS)。SFS 必须满足以下 4 个条件:(1)惊厥 呈全面性发作,大多数为全面性的强直 - 阵挛发 作;(2)发作具有自限性,表现为短时程发作 (<15 min);(3)一次热程中一般只有一次惊厥 发作;(4)惊厥发作后,不遗留异常神经系统体征。 与此不同,具有以下任一种特征的 FS 发作,称为 CFS:(1)惊厥发作持续时间长,超过 15 min; (2)一次热程中或发病 24 h 内多次抽搐发作; (3)呈局限性惊厥发作,可表现为以下特征的局 灶性发作:有阵挛和(或)强直成分;失张力发作; 从一侧开始,继发或无全身性发作;头和(或) 眼偏向一侧;发作后存在暂时性肢体运动障碍。 由于大脑发育不成熟,儿童时期容易发生长 时程惊厥发作,有人也按惊厥发作的持续时间进 一步对 CFS 进行分类,将惊厥发作持续 15 min 以 上的 CFS 称为长时程热性惊厥(prolonged febrile seizure,PFS)。 惊 厥 发 作 持 续 30 min 以 上 的 CFS 为 热 性 惊 厥 持 续 状 态(febrile status seizure, FSE)。值得注意的是,5%~9% 的 FS 患儿可以出 现 FSE;儿童期惊厥持续状态的患儿中,25% 的 原因是 FSE,有报道在 1~2 岁儿童的惊厥持续状 态中,FSE 占到 2/3[2]。 2.2 辅助检查
大多数的 FS 都不需要住院治疗。然而,必须 注意的是 FS 属于除外性诊断,因此,对有诊断质 疑的患儿,应进行相应检查明确惊厥原因。意大 利抗癫癎协会热性惊厥处理指南提出,有以下情 况的发热伴惊厥患儿需要收治住院:不能除外正 在进行的发作是中枢神经系统感染等其他疾病症 状时;年龄小于 18 个月的首次发热性惊厥发作; CFS 患儿;无明确的 FS 家族史的患儿。
腰椎穿刺进行脑脊液检查是排除颅内感染性 疾病的主要方法,临床医生应该把握发热伴惊厥患儿腰椎穿刺的指征,目前已对此达成一致意见 [4, 5, 6]: 对 <12 月龄的儿童,在首次 FS 后强烈建议进行腰 椎穿刺以排除颅内感染,尤其是已经使用抗生素 治疗者,因为抗生素的治疗有可能掩盖颅内感染 的临床症状;对 12~18 月龄的患儿,也应考虑腰 椎穿刺,因为这个年龄段的儿童脑膜炎症状也可 能不典型。对于 >18 月龄的儿童,在出现脑膜炎 的临床体征和症状时,或者如果病史和(或)体 检提示颅内感染时,需要进行腰椎穿刺检查。
对于发作期 FS 患儿,不管是 SFS、CFS、PFS 还是 FSE,通常都不需要进行脑电图检查来评估病 情 [3, 7]。即使脑电图的结果不正常,脑电图也不能 预测 FS 是否复发或继发癫癎。FS 发生后的 2 周内 脑电图监测中,往往在后头部出现非特异性慢波。 因此,如果需要做脑电图,则应该安排在惊厥发 作 2 周后,或在发生 2 周后复查。随访期内,SFS 一般没有脑电图检查的指征,对于有癫癎危险因 素的 CFS 常常需要随访脑电图,而 PFS 或 FSE 则 需常规随访脑电图情况。因此脑电图检查应该在 高度怀疑癫癎时才需要,应当用以界定癫癎的类 型,而不是预测其发生与否。脑电图监测应该按 照国际指南,至少监测 30 min,包括清醒脑电图 和睡眠脑电图。
对于 SFC 的患儿,不建议进行 CT 或 MRI 检 查。对于 CFS 的病例,需要根据个体情况具体分析, 如果有提示颅内占位或出血的症状或体征时,则 需要在发作期完善头颅 CT 检查。另外,发生 FSE 患者的海马可能发生急性肿胀,并随后逐渐发生 海马萎缩,从而有发生颞叶癫癎的风险,故这些 患者应该常规随访头颅 MRI 检查 [8]。 3 有关 FS 复发的预测
FS 患儿首次发作后有近 30% 再发,两次或以 上的发作后有 50% 可能再发。近年来有很多关于 FS 复发危险因素的研究,笔者曾总结预测 FS 复发 的危险因素有 [9]:(1)首次发作年龄≤ 15 个月或 18 个月。首发年龄 <12 个月者,以后至少有 50% 出现 1 次复发;首发年龄超过 12 个月,复发的概 率为 30%。(2)一级亲属有 FS 病史,尤其是母 系亲属有 FS 病史的患儿复发的概率高。(3)首 次发作时相对低体温。发生 FS 时体温越高 ,再发率越低。有报道体温 38.3℃、39.4℃和 40.5℃时 发生惊厥的 FS 患儿 ,1 年之内 FS 的再发率分别为 42%、29% 和 12%。(4)FS 发作前的热程较短。 惊厥前发热时间越短 ,惊厥的再发率越高。有研究 表明,发热 1 h 内、1~24 h 和 24 h 以后发生 FS 者, 其 FS 再发率分别为 44%、23% 和 13%。
AAP 实践指南中预测 FS 复发的危险因素有 [2]: (1)首发年龄小(≤ 15 个月);(2)一级亲属 有 FS 史;(3)CFS;(4)低体温时出现发作; (5)发作前发热时间短(≤ 1 h)。无上述危险 因素者,复发率 14%;有 1、2 个危险因素者,复 发率为 23%、32%;有 3 和 4 个危险因素者,复 发率 80% ~100%。Nelson 儿科学(第 19 版)中 提出预测 FS 复发的主要和次要危险因素 [10],其中 主要因素包括:(1)年龄 <1 岁;(2)发热持续 时间 <24 h;(3)发热温度 38~39℃。次要因素有: (1)FS 家族史;(2)癫癎家族史;(3)CFS; (4)日托儿童;(5)男性;(6)血清钠水平降低。 无危险因素患儿的复发风险约为 12%,有 1 种危 险因素者复发风险约 25%~50%,有 2 种危险因素 者复发风险为 50%~59%,有 3 种或多种危险因素 者则为 73%~100%。 4 FS 与癫癎的相关性
FS 后 癫 癎 患 病 率 为 2%~7%,是 正 常 人 群 2~10 倍; 癫 癎 病 人 中 10%~15% 有 FS 病 史。 不 同报道中 FS 后发生至少一次无热惊厥的概率为 0.25%~33%,与随访时间的长短有关 [11]。目前研 究对于 FS 患儿继发癫癎的主要危险因素仍支持既 往观点 [12]:(1)神经系统发育异常;(2)一级 亲属有特发性或遗传性癫癎病史;(3)CFS。无 上述危险因素者,7 岁时患癫癎的可能性为 1%, 有 1 个危险因素者为 2% ,有 2、3 个危险因素者 为 10%。另外,发作前发热时间短以及 FS 发作次 数多也是继发癫癎的危险因素。
一些以 FS 起病的癫癎综合征,早期可呈现 FS 表现,随病程发展,逐渐显现“异样”的临床 与脑电图表现,需引起重视。回顾性分析显示, 既往有 FS 病史的癫癎综合征有:难治性内侧颞叶 癫癎(80%)、颞叶癫癎(25%)、儿童失神性癫癎(20%)、特发性儿童良性枕叶癫癎(17%)、 肌阵挛 - 站立不能发作性癫癎(11%~28%)、少 年肌阵挛性癫癎(5%~10%)、Lennox-Gastaut 综 合征(8%)、伴中央颞区棘波的良性儿童癫癎(8%)、 其他新皮层癫癎(8%) [1]。Dravet 综合征和全面性 癫癎伴热性惊厥附加症(GEFS+)也与 FS 具有确 切的相关性。尤应注意的是,部分癫癎综合征, 早期可以表现为 FS,逐渐呈现出其他特殊的临床 特征,在诊断中应该引起重视。
Dravet 综合征是一种罕见的早发性、持续性 和严重的癫癎脑病,大部分的病例与离子通道基因 SCN1A 缺陷有关。其患病率为 1/40 000~1/20 000, 占 1 岁前癫癎病例的 3%~5%,3 岁以内癫癎的 7%。 男性患病多于女性,男女的患病比例为 2 : 1。大约 30% 的 Dravet 综合征有癫癎或 FS 的家族史。典 型的 Dravet 综合征多于生后 6 个月左右起病,病 前发育正常。首次惊厥发作常是 FS,以长时程、 全面性或偏侧阵挛性热性惊厥为特征,以后出现 多种癫癎发作表型,包括肌阵挛、不典型失神、 局灶性发作等。癫癎发作常持续存在热敏性,表 现为癫癎持续状态,并伴有进行性精神运动发育 落后、步态异常和协调障碍。脑电图检查早期可 能正常,渐出现全面性、局灶性或多灶性异常。 Dravet 综合征一般对治疗耐药,预后不良,病死率 15%。由此可见,Dravet 综合征与 FS 的早期鉴别 对于疾病的处理及预后判断非常重要 [13]。有研究 提出根据不同临床特征在 Dravet 综合征中的重要 性,对其进行危险度评分,达到一定的危险度积分, 预示 Dravet 综合征的可能性,具体的临床特征和 评分为 [14]:FS 首发年龄≤ 7 个月(2 分),1 岁 之内惊厥次数≥ 5 次(3 分),惊厥持续 >10 min (3 分),偏侧惊厥(3 分),部分性发作(1 分), 肌阵挛发作(1 分),热水诱发的发作(2 分), SCN1A 错义突变(1 分),SCN1A 截断突变(2 分)。 判断发生 Dravet 综合征的高风险临界值为临床积 分≥ 6 分。Xu 等 [15] 分析 SCNlA 基因突变阳性的 Dravet 综合征的早期临床特点发现,当患儿具备 2 条或 2 条以上 CFS 特点时,应高度怀疑 Dravet 综 合征,应尽早进行 SCN1A 基因突变筛查以指导临 床选择合适的抗癫癎药物。 5 有关 FS 的治疗
FS 多为自限性惊厥发作,基于药物可能出现 的不良反应以及缺乏长期疗效的证据,通常对于 首次或多次 SFS 的患儿,不推荐进行连续的或间 歇性的抗癫癎治疗 [16]。应该告知家长,SFS 并没 有远期的不良后果,同时也应告知家长关于 FS 复 发及癫癎复发的风险,指导他们如何处理急性发 作以及观察发作后状态。
大多数的 FS 呈短时程、单次发作,可以不予 止惊治疗。若惊厥发作持续时间 >5 min,则需要 尽快使用药物止惊。直肠使用地西泮简单快速、 安全有效,是长时程 FS 发作的一线治疗。在不能 或者难以马上建立静脉通道的情况下,咪达唑仑 肌肉注射也具有很好的止惊效果。对于 FSE 的病 例,需要静脉用药积极止惊,并密切监护发作后 状态。
对于 PFS、FSE、CFS 等具有复发危险的患儿 或 SFS 多次发作致家长紧张的病例,也可以考虑 间歇期用药,即在发热性疾病期间断口服或直肠 使用地西泮。据当前已知的研究数据,是否进行 抗癫癎治疗并不改变未来发生癫癎的概率 [17]。只 有对于预测为癫癎高风险的患儿,才考虑进行长 期抗癫癎治疗。
退热药可以减少患儿的不适和家长的焦虑, 但不会降低 FS 复发的风险 [18]。因此应告知家长不 必过分积极地使用退热药物。
在处理惊厥的同时应积极查找发热的病因, 有时病因治疗要比控制惊厥的发作更为重要,应 依据诊断过程中拟定或确定的病因,制定相应的 治疗方案,积极治疗,以防止惊厥的反复发作。 综上所述,FS 属于除外性诊断,尤其应注意 与颅内感染的鉴别。对有 FS 病史或家族史的患儿, 一定警惕和告知家属复发的可能性。对于“异样” 的 FS 患儿,需高度警惕特殊的癫癎综合征。有效 治疗在于明确病因和良好的医患沟通。
[1] | Baulac S, Gourfinkel-An I, Nabbout R, et al. Fever, genes, and epilepsy[J]. Lancet Neurol, 2004, 3(7):421-430. |
[2] | Patterson JL, Carapetian SA, Hageman JR, et al. Febrile seizures[J]. Pediatr Ann, 2013, 42(12):249-254. |
[3] | Leung AK, Robson WL. Febrile seizures[J]. J Pediatr Health Care, 2007, 21(4):250-205. |
[4] | Kimia A, Ben-Joseph EP, Rudloe T, et al. Yield of lumbar puncture among children who present with their first complex febrile seizure[J]. Pediatrics, 2010, 126(1):62-69. |
[5] | Kimia AA, Capraro AJ, Hummel D, et al. Utility of lumbar puncture for first simple febrile seizure among children 6 to 18 months of age[J]. Pediatrics, 2009, 123(1):6-12. |
[6] | Subcommittee on Febrile Seizures; American Academy of Pediatrics. Neurodiagnostic evaluation of the child with a simple febrile seizure[J]. Pediatrics, 2011, 127(2):389-394. |
[7] | Vestergaard M, Pedersen CB, Sidenius P, et al. The long-term risk of epilepsy after febrile seizures in susceptible subgroups[J]. Am J Epidemiol, 2007, 165(8):911-918. |
[8] | Provenzale JM, Barboriak DP, VanLandingham K, et al. Hippocampal MRI signal hyperintensity after febrile status epilepticus is predictive of subsequent mesial temporal sclerosis[J]. AJR Am J Roentgenol, 2008, 190(4):976-983. |
[9] | 袁萍, 蒋莉. 再谈热性惊厥预后与防治研究进展[J]. 中国实 用儿科杂志, 2014, 19(2):101-103. |
[10] | Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW III, et al. Nelson Textbook of Pediatrics[M]. 19th ed. Philadelphia:Elsevier Saunders, 2013:2017-2018. |
[11] | Chungath M, Shorvon S. The mortality and morbidity of febrile seizures[J]. Nat Clin Pract Neurol, 2008, 4(11):610-621. |
[12] | 蒋莉. 高热惊厥预后与防治的研究进展[J]. 中国实用儿科杂 志, 1999, 14(1):51-52. |
[13] | Millichap JJ, Koh S, Laux LC, et al. Child neurology:Dravet syndrome:when to suspect the diagnosis[J]. Neurology, 2009, 73(13):e59-62. |
[14] | Hattori J, Ouchida M, Ono J, et al. A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age[J]. Epilepsia, 2008, 49(4):626-633. |
[15] | Xu X, Zhang Y, Sun H, et al. Early clinical features and diagnosis of Dravet syndrome in 138 Chinese patients with SCN1A mutations[J]. Brain Dev, 2014, 36(8):676-681. |
[16] | Rosenbloom E, Finkelstein Y, Adams-Webber T, et al. Do antipyretics prevent the recurrence of febrile seizures in children? A systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis[J]. Eur J Paediatr Neurol, 2013, 17(6):585-588. |
[17] | Raspall-Chaure M, Chin RF, Neville BG, et al. Outcome of paediatric convulsive status epilepticus:a systematic review[J]. Lancet Neurol, 2006, 5(9):769-779. |
[18] | Strengell T, Uhari M, Tarkka R, et al. Antipyretic agents for preventing recurrences of febrile seizures:randomized controlled trial[J]. Arch Pediatr Adolesc Med, 2009, 163(9):799-804. |