手足口病（hand-foot-mouth disease,HFMD）是 由肠道病毒引起的小儿急性传染病，少部分肠道 病 毒 71 型（enterovirus71,EV71） 和 柯 萨 奇 病 毒 A16 型（coxsackievirusA16,CoxA16） 感 染 者 可 累 及中枢神经系统，危重者可致命 ^[1]。早期识别危重 型病例，进行医学干预，是减少病死率的关键。 然而，直到现在，还没有单一确切可靠的识别标志。 大量报告提示了基础生命体征异常、神经系统表 现以及包括细胞因子在内的辅助检查指标异常是 HFMD 危重型的危险因素或识别指标 ^{[2, 3, 4, 5, 6]}，但尚未 见基础生命体征在识别危重型 HFMD 中的临床价 值及最佳临界点的报告。受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线分析是评价诊断 性试验优劣以及确定临界值的一种方法，目前应 用范围逐渐扩大到临床医学 ^[7] 以及流行病学、体 质与健康促进研究 ^[8] 等领域。本文通过对我院收 治的重症 HFMD 病例进行回顾性分析，尝试应用 ROC 曲线分析体温（T）、心率（HR）、呼吸频率（RR）、 血压（BP）在早期识别危重型 HFMD 中的临床价 值及最佳临界点。 1　资料与方法 1.1　研究对象

选取我院 2010 年 1 月至 2014 年 8 月儿科收 治的重症 HFMD 患儿 358 例为研究对象，其中男 200 例（55.9%），女 158 例（44.1%），男:女为 1.27 : 1； 年龄 3 个月至 7 岁 11 个月，中位年龄 1 岁 10 个月， 其中 0 岁 ~ 64 例，1 岁 ~ 226 例，≥ 3 岁 68 例； 入院时病程 5 h 至 10 d，中位病程 3 d。所有病例 均符合卫生部《手足口病诊疗指南》（2010 年版） 诊断标准 ^[1]。纳入标准：根据《肠道病毒 71 型感 染重症病例临床救治专家共识（2011）》^[9] 标准， 符合 2 期（重型，神经系统受累期）及 3 期（危重型， 心肺衰竭前期）的病例。剔除标准：（1）观察指 标记录不全或临床资料不完整影响临床分期者； （2）入院时已处于 4 期患者（危重型，心肺衰竭 期）；（3）有脑发育不良、先心病、结核感染、 支气管肺发育不良、心功能不全者；（4）起病前 已患有肺炎、支气管炎者。入选病例根据病情分 为 2 期组（n=212）与 3 期组（n=146），两组病 例在性别、年龄、入院时病程等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。各组再按照 年龄段进行分层。 1.2　研究方法

专人回顾性查阅病历资料，收集临床症状、 体征及相关辅助检查结果，其中 T、HR、RR 和 BP 取入院 3 d 内安静状态下的最高值。HR、RR、 BP 使用迈瑞 PM9000E 或 iPM9800 监护仪监测。 1.3　统计学分析

采用 SPSS 19.0 统计软件对数据进行统计学分 析，非正态分布计量资料采用中位数（范围）[M（范 围）] 表示，两组间比较采用 Mann-Whitney U 检验； 计数资料采用百分率（%）表示，组间比较采用 χ ² 检验；采用 ROC 曲线分析各基础生命体征指标对 危重型 HFMD（3 期）的诊断价值；P<0.05 为差异 有统计学意义。 2　结果 2.1　临床表现

358 例 重 症 HFMD 患 儿 中，发 热 354 例 （98.9%），皮 疹 342 例（95.5%），萎 靡 198 例 （55.3%），肢体抖动 171 例（47.8%），呕吐 117 例（32.7%），惊跳 129 例（36.0%），嗜睡 37 例 （10.3%），抽搐 34 例（9.5%），无力 24 例（6.7%）。 胸部 X 线检查有模糊渗出影 151 例（42.2%），肺 纹理增多增粗 97 例（27.1%）。305 例接受神经系 统 MRI 检查，其中 T2WI 高信号 102 例（33.4%）。 126 例接受脑脊液检查，其中异常 112 例（88.9%）。 205 例行肠道病毒检测，其中 EV71 型核酸阳性 96 例（46.8%），CoxA16 或其他肠道通用病毒核 酸阳性 21 例（10.2%）。 2.2　两组患儿基础生命体征指标检测结果

除≥ 3 岁年龄段患儿舒张压（DBP）在两组 间比较差异无统计学意义（P=0.416）外，其余各 年 龄 段 3 期 组 HR、RR、 收 缩 压（SBP）、DBP 都 明 显 高 于 2 期 组（P<0.05）（ 表 1）。2 期 组 和 3 期组体温峰热分别为 39.0℃（36.1~40.9℃） 和 39.0 ℃（36.8~41.0 ℃），差 异 无 统 计 学 意 义 （Z=0.233，P=0.816）；热程分别为 5 d（0~21 d） 和 6 d（0.5~27 d），差异有统计学意义（Z=2.779， P=0.005）。

表 1(Table 1)

表 1 不同年龄重症 HFMD 患儿基础生命体征指标比较 [M（范围）]

表 1 不同年龄重症 HFMD 患儿基础生命体征指标比较 [M（范围）]

ROC 曲线分析结果显示各年龄段 HR、RR 和 BP 曲线下面积（AUC）依次为 HR>RR>SBP>DBP，除≥ 3 岁患儿 DBP 外，其余与 AUC=0.5 比较差异 均有统计学意义（P<0.05）。各年龄组 HR、RR、 SBP、DBP 对危重型 HFMD 患儿均有一定诊断价值， 各指标最佳临界点及敏感度与特异度值见表 2、图 1。

表 2(Table 2)

表 2 　HR、RR 和 BP 对不同年龄危重型 HFMD 患儿诊断价值的 ROC 曲线分析结果

表 2 　HR、RR 和 BP 对不同年龄危重型 HFMD 患儿诊断价值的 ROC 曲线分析结果

图 1 　HR、RR 和 BP 对不同年龄危重型 HFMD 患儿诊断价值的 ROC 曲线分析由左至右依次为 0 岁～组、 1 岁～组和≥ 3 岁组患儿 ROC 曲线分析图。

ROC 曲 线 分 析 显 示，峰 热 AUC=0.507，与 AUC=0.5 比较，差异无统计学意义P=0.816）； 热程 AUC=0.586，与 AUC=0.5 比较，差异有统计 学意义（P=0.006），当热程≥ 5.5 d 时，敏感度为 0.589，特异度为 0.571。见图 2。

图 2 　体温对危重型 HFMD 患儿诊断价值的 ROC 曲 线分析

HFMD 重症病例致死原因主要是脑干脑炎及 神经源性肺水肿（多由 EV71 感染引起）^[1]。专 家共识 ^[9] 根据发病机理及临床表现将 HFMD 临床 分成 5 期，其中 2 期属于 HFMD 重症病例重型， 3 期 属 于 HFMD 重 症 病 例 危 重 型。 强 调 重 症 病 例的诊疗关键在于及时准确地甄别第 2 期、第 3 期，及时采取恰当的治疗措施，可减少病死率。 有学者认为肠道病毒脑干脑炎损害背侧迷走神经 核和孤束核，继发副交感神经失活、交感神经中 枢激活引起“儿茶酚胺风暴”，产生儿茶酚胺毒 性，出现自主神经系统功能失调以及心脏损伤等 ^[10]。WHO《手足口病临床管理与公共卫生应对 指南（2011）》指出有中枢神经系统受累的儿童， 表现出自主神经系统功能失调的症状（心率增快、 血压升高、呼吸急促及大汗等），具有快速发展 为心肺衰竭的危险 ^[11]。因此，我国 ^[1] 及 WHO^[11] 指 南等都将基础生命体征列入 HFMD 危重型病例的 识别指征，它们的临床判断价值，甑别不同年龄 2 期与 3 期患儿的最佳临界点及其敏感性、特异性 都是值得探讨的内容。

纳 入 本 研 究 的 重 型 HFMD 患 儿 HR、RR、 SBP、DBP（≥ 3 岁患儿 DBP 除外）中位数在各年 龄段 3 期组明显高于 2 期组，ROC 曲线分析显示 AUC 依次为 HR>RR>SBP>DBP，且都大于 0.5。根 据 Swets^[12] 提出的判断标准：AUC 在 0.9 以上时准 确性较高，在 0.7~0.9 之间时准确性中等，0.5~0.7 之间时准确性较低，因此，上述 4 个观察指标在 预测危重型 HFMD 的判断价值中有所不同，所有 年龄段患儿都以 HR 最高，其次是 RR，第三是 SBP，均达到中等准确性以上（0.716~0.937），仅 ≥ 3 岁组 DBP 准确性较低（0.557）。提示 HFMD 3 期患儿自主神经功能失调表现以 HR 最敏感。

本研究根据约登指数最大值来确定识别 HFMD 3 期的最佳临界点，除≥ 3 岁患儿 DBP 外，其余各 年龄段基础生命体征最佳临界值都低于 3 期患儿相 应指标的中位数，尤其是 HR 与 RR。与 Li 等 ^[5] 报 告 的 320 例 重 症 HFMD 患 儿 HR 129.61 次 /min、 HR 26.10 次 /min、SBP 107.54 mm Hg、DBP 77.76 mm Hg 有明显差异。这与评价方法不同有关，不排除有 纳入研究的对象不完全相同的原因。用 ROC 曲 线所确定的最佳临界点，在不同年龄有一定差 异，尤其是婴儿与年长儿之间，符合小儿生理发 育的规律，比不区分年龄大小的均数或中位数更 合 理，其 中 HR、RR 与 专 家 共 识 ^[9] 所提出的 HR>140~150 次 /min、RR>30~40 次 /min 参考范围 吻合，但 0 岁 ~ 组 RR 最佳临界点低于上述最高参 考值；SBP 最佳临界点都超过同年龄小儿的正常范 围，但未达到专家共识^[9]所定义的严重高血压程度， DBP 仍在正常范围。最佳临界点的敏感度大部分 在 0.517~0.933，各年龄组都以 HR 最高，依次为 RR、BP，只有≥ 3 岁患儿 DBP 敏感度较低（0.379）， 进一步说明 DBP 作为危重型 HFMD 预测指标在 ≥ 3 岁患儿中不够敏感。各最佳临界点特异度都 比较高，在 0.769~0.914 之间。值得注意的是 SBP 最佳临界点的敏感度不是很高（0.517~0.609）， 在 各 年 龄 组 都 处 于 第 3 位，但 其 特 异 度 高 达 0.882~0.914，仅次于 HR、优于 RR。因此，建议 临床医师在对重症 HFMD 患儿 HR、RR、BP 进行 定期评估时，首先关注 HR，其次为 SBP、RR，最 后是 DBP，其中任何一项超过同年龄组正常上限， 应当缩短评估间隔，一旦安静状态下这种异常持 续达到或超过上述识别最佳临界点，甚至同时出 现其他观察指标异常，尤其是 HR 或 / 和 RR 增快 伴有 BP（主要是 SBP）的升高≥最佳临界点，提 示疾病由 2 期（神经系统受累期）发展到 3 期（心 肺衰竭前期），必须采取比 2 期治疗更为积极的 措施，尽可能将疾病进程终止在 3 期，避免发展 到 4 期心肺衰竭而增加救治难度。

本研究两观察组体温峰热的中位数相同， ROC 曲线分析 AUC 仅 0.507，与 0.5 比较差异无统 计学意义（P>0.05），显示最高体温对 HFMD 3 期 无预测作用，可能与 2 期、3 期患者同属重症的缘故。 两观察组热程中位数差异无统计学意义，ROC 曲 线分析 AUC 为 0.586，约登指数最大的临界点 5.5 d， 明显超过入院时病程的中位数（3 d），但敏感度 与特异度都比较低，提示热程长是危重症 HFMD 的表现之一，但对早期识别危重病例无实际意义。

综上所述，HR、RR、BP 都是早期识别危重 型（3 期）HFMD 的良好指标，识别的最佳临界点 具有年龄特征，HR 敏感度及特异度最高，SBP 的 特异性高于 RR，而 DBP 对≥ 3 岁患儿不够敏感。 峰热及热程对早期识别危重型病例无意义。因此， 在有神经系统受累症状体征基础上，严密监测、 定期评估 HR、RR、BP，有助于早期识别危重型HFMD，及时采取措施，减少病死率。

由于 HFMD 危重型的诊断无金标准，本研究 以临床表现结合辅助检查按照 《专家共识》分期 标准的诊断结果为 ROC 曲线分析判断标准。其次， 本研究对象有记录的高热持续时间信息缺漏多， 因而未纳入本次分析。另外，部分病例在二级医 院已经进行过医疗处置，转入我院后的基础生命 体征可能不能完整反映疾病过程，因此最佳临界 点的确定，有赖于今后多中心、前瞻性研究。