川崎病（Kawasaki disease,KD）是一种急性发 热性系统性血管炎综合征，是儿童后天性心脏病中 最常见的疾病，最重要的并发症是心脏及冠状动 脉病变。心率变异性（heart rate varibility,HRV） 是指连续窦性心跳间 N-N 间期的微小涨落，反映 交感和迷走神经张力的紧张性和平衡性，能定量 反映心脏自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）对心脏的调控，是近年来对于 ANS 功能的 重要检测指标 ^[1]。研究显示心脏自主神经活动与多 种心血管疾病有关 ^[2]。对于冠心病，心绞痛的研究 发现冠状动脉病变血管的数量和严重程度与 HRV 相关 ^{[3, 4, 5]}。本研究旨在通过检测 KD 尤其是冠状动 脉损害（CAL）患者 HRV 和肌钙蛋白 I（cTnI）、 氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的变化关系， 以探讨 HRV 对 KD 患者病情评估和预后的临床应 用价值。 1　资料与方法 1.1　研究对象

选取我院 2012 年 8 月至 2014 年 9 月收治的 KD 患儿 130 例为研究对象，其中男 83 例，女 47 例， 男女比例 1.8 : 1；年龄范围 4 个月至 12 岁 1 个月， 中位年龄 2 岁 7 个月。根据冠状动脉是否受损将 130 例 KD 患儿分为 CAL 组（n=47）和非 CAL（NCAL） 组（n=83）。KD 诊断标准参照日本川崎病委员 会 2005 年发布的关于川崎病诊断的第 5 次修订案 及 2004 年 APP 及 AHA 联合制定的不完全川崎病 （incomplete Kawasaki disease,iKD）的诊断治疗指 南 ^{[6, 7]}，KD 冠状动脉病变诊断标准参考 2012 年中 华医学会儿科学分会发布的“川崎病冠状动脉病 变的临床处理建议”^[8]。另选取于我院就诊的胃炎、 呼吸道感染及腹泻病等恢复期随访患儿 29 例为非 KD 组，其中男 18 例，女 11 例，男女比例 1.6 : 1； 年龄范围 6 个月至 11 岁 5 个月，中位年龄 3 岁 1 个月；排除心血管系统疾病、窒息、贫血、糖尿 病、甲状腺功能亢进及其他感染性疾病，且未服 用影响 HRV 的药物。选取于我院行健康体检的健 康儿童 110 例为对照组，其中男 71 例，女 39 例， 男女比例 1.8 : 1；年龄范围 5 个月至 12 岁 5 个月， 中位年龄 3 岁 4 个月。各组在性别、年龄等方面 比较差异无统计学意义，具有可比性。 1.2　cTnI 及 NT-proBNP 水平检测

KD 组和非 KD 组患儿均在确诊后次日清晨空 腹抽取肘静脉血 4 mL，加入乙二胺四乙酸（EDTA） 于抗凝管中，以 2 500 r/min 离心 10 min，提取上 清液待检。运用美国睿捷 Nano-Checker 710 免疫 层析检测仪及仪器配套的免疫试剂条对 cTnI 及 NT-proBNP 进行检测。整个测试过程严格按照操 作规程进行，cTnI 的正常值为 0~0.5 ng/mL，NTproBNP 的正常值为 0~500 pg/mL。 1.3　HRV 的测定

KD 组患儿在急性期内（病程 10 d 内）均接 受 24 h 动态心电图记录。仪器采用美国 DMS 有限 公司中国大陆分公司迪姆软件（北京）有限公司 提供的 12 导 24 h 动态心电图检查分析系统。对受 试患儿的 24 h 窦性心律进行 HRV 分析，得出： （1）时域分析统计指标：正常窦性 N-N 间期标准 差（SDNN）、全部记录中每 5 min N-N 间期平均 值的标准差（SDANN）、相邻 N-N 间期标准差的 平均值（SDNN index）、相邻 N-N 间期差值的均 方根值（rMSSD）、相邻 N-N 间期之差 >50 ms 的 心搏数占心搏总数的百分数（PNN50）。（2）频 域分析统计指标：总频谱（TF,≤ 0.40 Hz）、极 低频功率（VLF,0.003~0.040 Hz）、低频功率（LF, 0.04~0.15 Hz）、高频功率（HF,0.15~0.40 Hz）、 低频 / 高频（LF/HF） ^[9]。 1.4　统计学分析

采用 SPSS 13.0 统计软件对数据进行统计学分 析，计量资料用均数 ± 标准差（x±s）表示，多 组间比较采用单因素方差分析；相关性分析采用 Spearman 相关分析。 P<0.05 为差异有统计学意义。 2　结果 2.1　不同年龄性别 KD 组与对照组间 HRV 比较

130 例 KD 组患儿中，<1 岁 24 例（18.5%）， 1~5 岁 79 例（60.8%），>5 岁 27 例（20.8%）。 110 例对照组儿童中，<1 岁 15 例（13.6%），1~ 5 岁 73 例（66.4%），>5 岁 22 例（20.0%）。

在 HRV 时域指标方面，同年龄性别 KD 组 SDNN、SDNNindex 和 PNN50 值低于对照组（P<0.05） （表 1~3）。在 HRV 频域指标方面，同年龄性别 KD 组 VLF、LF 和 HF 值低于对照组（P<0.05），

表 1(Table 1)

表 1 　两组 <1 岁不同性别儿童间 HRV 时域指标比较　（x±s）

表 1 　两组 <1 岁不同性别儿童间 HRV 时域指标比较　（x±s）

表 2(Table 2)

表 2 　两组 1~5 岁不同性别儿童间 HRV 时域指标比较（x±s）

表 2 　两组 1~5 岁不同性别儿童间 HRV 时域指标比较　（x±s）

表 3(Table 3)

表 3 　　两组 >5 岁不同性别儿童间 HRV 时域指标比较（x±s）

表 3 　　两组 >5 岁不同性别儿童间 HRV 时域指标比较　（x±s）

表 4(Table 4)

表 4 　　两组 <1 岁不同性别儿童间 HRV 频域指标比较（x±s）

表 4 　　两组 <1 岁不同性别儿童间 HRV 频域指标比较　（x±s）

表 5(Table 5)

表 5 　　两组 1~5 岁不同性别儿童间 HRV 频域指标比较（x±s）

表 5 　　两组 1~5 岁不同性别儿童间 HRV 频域指标比较（x±s）

表 6(Table 6)

表 6 　　两组 >5 岁不同性别儿童间 HRV 频域指标比较（x±s）

表 6 　　两组 >5 岁不同性别儿童间 HRV 频域指标比较（x±s）

在时域指标方面，CAL 组 SDNN、SDANN、 SDNNindex、rMSSD 和 PNN50 值均低于对照组和 非 KD 组，SDNN、SDANN 和 PNN50 值低于 NCAL 组（P<0.05）。NCAL 组 SDNN 和 PNN50 值 低 于 对照组和非 KD 组（P<0.05）（表 7）。而在频域 指标方面，CAL 组 VLF、LF 和 HF 值均低于对照 组和非 KD 组，LF/HF 值高于对照组（P<0.05）。 NCAL 组 VLF、LF 和 HF 值低于对照组和非 KD 组， LF 值高于 CAL 组（P<0.05）。见表 8。

表 7(Table 7)

表 7 　　各组 HRV 时域指标比较（x±s）

表 7 　　各组 HRV 时域指标比较（x±s）

表 8(Table 8)

表 8 　　各组 HRV 频域指标比较（x±s）

表 8 　　各组 HRV 频域指标比较（x±s）

CAL 组 及 NCAL 组 的 cTnI 和 NT-proBNP 水 平均高于与非 KD 组（P<0.05）；CAL 组 cTnI 水 平 高 于 NCAL 组（P<0.05），而 CAL 组 与 NCAL 组 间 NT-proBNP 水 平 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义 （P=0.189）。见表 9。

表 9(Table 9)

表 9 　　　KD 与非 KD 组 cTnI 及 NT-proBNP 水平比较（x±s）

表 9 　　　KD 与非 KD 组 cTnI 及 NT-proBNP 水平比较（x±s）

KD 患儿 cTnI 与 SDNN、HF 呈负相关（分别 r=-0.402、-0.356，P<0.05），与 LF/HF 呈 正 相 关（r=0.517，P<0.05）。NT-proBNP 与 SDNN、 SDANN、HF 呈负相关（分别 r=-0.528、-0.394、 -0.430，P<0.05）。 3　讨论

KD 的发病机制目前尚不明确，可能与免疫 紊乱和多种血管活性因子引起的血管炎性损伤有 关。KD 患者体内单核巨噬细胞大量激活，产生大 量的炎性细胞，炎性细胞因子引起内皮细胞凋亡 增加，导致内皮细胞损伤及功能障碍 ^[10]。cTnI 仅 存在于心肌，是心肌特异性抗原，只有在心肌细 胞损害后才释放入血液循环，故在临床心血管损 害的诊断中具有高度的敏感性和特异性，大量研 究显示 KD 患者血清中 cTnI 的水平明显升高。NTproBNP 是一种主要由心室肌细胞合成和分泌的神 经内分泌激素，与心肌缺血缺氧有密切关系 ^{[11, 12]}。 对于 NT-proBNP 与冠状动脉疾病的关系是目前研 究颇多的课题。多个研究提示 NT-proBNP 与冠状 动脉病变程度呈正相关 ^{[13, 14]}。对于 KD 的研究也显 示 NT-proBNP 水平明显增高。在本研究中，KD 患 者的 cTnI 及 NT-proBNP 水平也明显升高，且 cTnI的水平在 CAL 组较 NCAL 组明显升高，而 CAL 组 与 NCAL 组间 NT-proBNP 水平差异无统计学意义， 尚不能证实 NT-proBNP 水平与 KD 的 CAL 之间的 关系，有待进一步研究。

HRV 的生理学基础是交感神经与迷走神经调 节的综合反应，交感神经与迷走神经是自主神经 系统的两个重要组成部分，两者的相互协调维持 着正常生理活动，两者功能调节的异常或失衡可 引起机体生理活动调节异常。HRV 是临床公认的 无创性自主神经评价方法。研究显示 HRV 可作为 稳定性心绞痛患者远期预后判断的主要指标 ^[15]， 并发现 HRV 可预测急诊行经皮冠状动脉介入治疗 的急性非致死性心肌梗死患者的血管再次梗塞及 心脏事件的发生 ^[16]。近年来，对于 HRV 的临床应 用研究已从心肌梗死、糖尿病、自主神经病变扩 展到心力衰竭、脓毒症、阻塞性睡眠呼吸暂停综 合征等多种领域 ^[17]。而解剖学研究证实：心脏的 神经支配主要以去甲肾上腺素能和胆碱能神经纤 维为主，且主要分布于冠状动脉，在小血管及毛 细血管分布较稀少 ^[18]，这与 KD 的血管损伤好发 部位刚好吻合。

本研究发现，KD 患儿较对照组 HRV 指标均 明显下降，且 CAL 组 HRV 指标下降更为明显， 提示 KD 尤其发生 CAL 患者出现了交感神经兴奋 毒性，迷走神经相对受到抑制，引起严重的交感 - 迷走神经失衡。在本组病例中 KD 患儿，尤其 CAL 组患儿的 SDNN、SDANN、PNN50、LF 下降十分 明显，且 cTnI、NT-proBNP 与 SDNN、HF 呈负相关， 提示 HRV 特别是 SDNN 可能是提示 KD 患者出现 CAL 的有用指标。其可能机制为自主神经可以释 放神经递质激活淋巴网状内皮系统及炎性细胞， 通过单核巨噬细胞发挥作用，交感神经激活或迷 走神经失活影响或增加炎症反应，炎症又通过中 枢或外周系统影响心脏自主神经功能。

本研究为回顾性研究，因部分 NCAL 患者未 行动态心电图检测，故本组川 KD 患儿的 CAL 率 （36.2%）较高，同时不同年龄性别组研究对象例 数较少，需扩大样本量，并进行前瞻性研究，以 更准确的分析 KD 中 HRV 的动态变化及对 KD 患 者行规范治疗后对 HRV 的影响。