牛 奶 蛋 白 过 敏 症（cow's milk protein allergy, CMPA） 是 指 人 体 对 一 种 或 几 种 牛 奶 蛋 白 质 发 生的免疫学反应。全球婴儿 CMPA 的发病率为 1.9%~4.9% 不等 ^[1]，国内有报道我国 2 岁以下婴儿 CMPA 发病率约为 2%~3%^[2]。CMPA 根据牛奶蛋白 过敏的免疫机制的不同可分为：IgE 介导、非 IgE 介导和混合介导的免疫反应 ^[1]。CMPA 临床症状和 体征累及多个系统，主要涉及胃肠、皮肤和呼吸道， 可同时累及两个或以上系统 ^[3]，CMPA 的临床表现 无特异性，非消化、免疫专科医生和病人对该病 普遍认识不足，特别是非 IgE 介导的患儿，无传统 过敏的特征性临床表现，误诊、漏诊率高。本文 首次根据血清 IgE 和牛奶蛋白特异性 IgE（sIgE） 测定的结果，对诊断为 CMPA 的 IgE⁺ 患儿与 IgE^- 患儿进行分组研究，分析两组患儿的临床特点及 追踪治疗反应，以便总结经验、提高诊治水平。 1　资料与方法 1.1　一般资料

选取 2010 年 1 月至 2014 年 6 月在本院诊治 的门诊和住院患儿 96 例为研究对象，年龄范围 1~12 个月，其中男 57 例，女 39 例，男:女为 1.5 : 1； 母乳喂养 16 例，配方奶粉喂养 49 例，混合喂养 31 例；父母双方或一方有特应质史 34 例（34/96， 35%）。本组入选患儿均除外宫内发育迟缓、早产、 出生时有窒息、先天畸形、脑瘫及有遗传代谢病者。 1.2　分组

所有患儿均行血清总 IgE（tIgE）和过敏原牛奶、 鸡蛋、大豆、大麦、鳕鱼、玉米、花生 sIgE 抗体测定， 其中牛奶蛋白 sIgE⁺ 者定义为 IgE⁺ 组（n=26），全 为阴性者定义为 IgE^- 组（n=70），牛奶蛋白 sIgE^- 而 tIgE 升高或其他过敏原 sIgE⁺ 者，不纳入本研究。 其中 IgE⁺ 组患儿同时合并鸡蛋 sIgE⁺ 10 例，合并 鳕鱼和花生 sIgE⁺ 各 2 例，合并 3 种（鸡蛋、玉米、 花生）sIgE⁺ 1 例。 1.3　诊断方法

对检测牛奶蛋白 sIgE⁺ 或 sIgE^- 而又高度怀疑 CMPA 的患儿进行食物回避 4 周，若为奶粉喂养 采用深度水解蛋白粉或氨基酸粉替代，若为母乳 喂养，可继续母乳喂养，母亲饮食回避停止摄入 牛奶蛋白。4 周后症状改善者，再行开放性的激发 试验：奶粉喂养儿再次食用牛奶蛋白，母乳喂养儿母亲摄入牛奶蛋白，原有症状再次出现确诊为 CMPA。若 tIgE⁺ 和 sIgE⁺ 检测滴度过高（≥ 3 级） 的患儿，食物回避后症状改善，可诊断为 CMPA， 不行激发试验。 1.4　干预措施

确诊后母乳喂养儿母亲的膳食中回避含有牛 奶蛋白的食物，如婴儿同时有其他食物 sIgE⁺ 者， 母亲也应同时回避；牛奶喂养儿使用深度水解蛋 白粉或氨基酸粉替代，已添加辅食患儿同时添加 钙剂；上述措施共执行 16 周或至婴儿 1 岁。对症 治疗：腹泻者辅以蒙脱石散等对症治疗；上消化 道出血者辅以奥美拉唑治疗；体重低下者予以肠 道微生态制剂；皮疹严重者予艾洛松外涂、口服 仙特明滴剂；中度以上贫血者予口服补铁；本组 低蛋白血症者随着消化道症状改善，血清蛋白回 升，无输注白蛋白者。有发育商（DQ）落后者由 本科经过专业培训的人员进行全面早期干预（包 括认知、语言、交往能力和情感等），在此基础 上进行运动训练。 1.5　观察方法

治疗前：（1）记录患儿一般体格测量结果： 身高、体重、头围、胸围；（2）记录患儿的临床 症状；（3）抽取静脉血测定 tIgE、sIgE、肝功能、 血常规及大便潜血（OB）；（4）应用《婴幼儿发 育诊断量表（0~6 岁）》对患儿神经心理发育进行 测评。治疗后 2、4、8 周回院复诊，复查血常规 和大便常规至正常。治疗 16 周后回院复诊，复查 肝功能、神经心理发育测评。 1.6　判断标准

（1）tIgE 和 sIgE 采 用 瑞 典 Pharmacia Unicap 100 全自动荧光免疫分析仪测定。依据试剂说明书 中 tIgE⁺ 的标准：0~6 周：<5.2 IU/mL，6 周 ~6 个月： <9.2 IU/mL，6~9 个月：<16.4 IU/mL，9 个月 ~1 岁： <22.6 IU/mL； 将 样 品 sIgE 检 测 结 果 按 试 剂 说 明 书 分 为 0~6 级： 正 常 0 级：<0.35 IU/mL，1 级： 0.35~0.7 IU/mL，2 级：0.7~3.5 IU/mL，3 级： 3.5~17.5 IU/mL，4 级：17.5~50 IU/mL，5 级： 50~100 IU/mL，6 级：>100 IU/mL。

（2）采用 Gesell 发育诊断法对 0~6 岁小儿神 经心理发育情况进行评价，软件运用首都儿科研 究所监制的《婴幼儿发育诊断量表（0~6 岁）》（北 京骏峰旭诚科技有限公司开发）。项目测试分为： 大运动、精细动作、适应能力、语言、社会行为等 5 大类模块，结果用 DQ 评价，正常 DQ 分值为 100 分，DQ 分值低于 80 分为 DQ 低下。

（3）CMPA 严重程度的判断参考文献 ^[4]。具 有下列 1 项或多项症状为轻至中度牛奶蛋白过敏： ①胃肠道：反复反流、呕吐、腹泻、便秘（伴或 不伴肛周皮疹）、便血；②皮肤：湿疹样表现、 红斑、风团、血管性水肿；③呼吸系统：非感染 性流涕、慢性咳嗽及喘息；④一般情况：持续肠 痉挛（≥ 3 h/d，≥ 3 次 / 周，持续 >3 周）。具有 下列 1 项或多项症状为重度牛奶蛋白过敏：①胃 肠道：由于拒食、腹泻、呕吐或反流造成生长障碍， 中到大量的便血造成血红蛋白下降，蛋白丢失性 肠病，内镜或组织学证实的肠病或溃疡性结肠炎； ②皮肤：严重渗出性湿疹样表现伴有生长障碍， 低蛋白性贫血或缺铁性贫血；③呼吸系统：伴有 呼吸困难的急性喉头水肿或支气管阻塞；④严重 过敏反应，甚至过敏性休克。 1.7　疗效评定

体重低下、生长迟缓回复至同年龄身高、 体重 1 个标准差内；DQ 值达 80 分以上；血红蛋 白上升至同年龄组的正常水平；血清白蛋白升至 35 g/L 以上及临床症状消失为临床缓解的指标。 1.8　统计学分析

采用 SPSS 17.0 统计软件对数据进行统计学分 析。计量资料以均数 ± 标准差（x±s）表示，两 组间均数比较采用 t 检验；计数资料以百分率（%） 表示，两组间率的比较采用卡方检验。P<0.05 为 差异有统计学意义。 2　结果 2.1　两组患儿临床资料

IgE⁺组的首次发病年龄低于 IgE^-组（P<0.05）； 过敏性家族史和呼吸道症状发生率高于 IgE^- 组 （P<0.05）；重度 CMPA、消化道症状、体重低下、 生长迟缓、贫血和低蛋白血症发生率低于 IgE^- 组 （P<0.05）。其他临床资料在两组间比较差异无统 计学意义（P>0.05）。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 　两组患儿的临床资料比较

表 1 　两组患儿的临床资料比较

结果提示，IgE⁺ 组红斑、荨麻疹、呕吐、与 感染无关流涕、慢性咳嗽、喘息和阵发性哭闹等 临床症状的发生率高于 IgE^- 组（P<0.05）；IgE^-组湿疹、便秘、腹泻等临床症状的发生率高于 IgE⁺ 组（P<0.05）；两组患儿均有 40% 以上出现 烦躁和睡眠不宁；两组患儿中无 1 例发生喉头水肿、 过敏休克等严重过敏事件。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患儿各系统受累情况比较 [ 例（%）]

表 2 　两组患儿各系统受累情况比较 [ 例（%）]

经过 16 周干预后，结果提示 IgE⁺ 组皮肤症状、 呼吸道症状的缓解时间及皮肤症状的消失时间短 于 IgE^- 组，IgE^- 组全身症状的缓解时间短于 IgE⁺ 组（P<0.05）。皮肤症状、消化道症状、呼吸道症 状、全身症状、体重低下、生长迟缓、发育商落后、 贫血和低蛋白血症的缓解率均在 80％以上，且各 临床症状缓解率在两组间比较差异均无统计学意 义（P>0.05）。见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组患儿随访结果比较

表 3 　两组患儿随访结果比较

CMPA 症状无特异性，可以累及多个系统， 临床症状不典型，临床表现轻重不一，多表现为 皮肤、胃肠道和呼吸道症状等 ^[4]。本组观察对象为 1 岁以内的婴儿，结果发现临床表现中以消化道症 状最常见，其他依次是皮肤症状、哭闹、睡眠不宁、 呼吸系统症状。同时有 2 个或 2 个以上系统表现 的占 70% 以上，与文献报道相似 ^[5]。值得注意的 是本组患儿有 30% 左右出现贫血，20% 左右出现 体重低下、生长迟缓，甚至是发育商落后。因此，要及早诊断和干预。

根据其发病机理，CMPA 可进一步分为 IgE 介导、非 IgE 介导和混合介导的免疫反应 ^[1]。IgE 介导的 CMPA 牛奶特异性的Ⅱ型辅助性 T 细胞 （Th2）的激活可致牛奶特异性 IgE 抗体产生，属 于Ⅰ型变态反应，可以累及皮肤、呼吸道、消化道， 这些症状常同时出现。非 IgE 介导的 CMPA 则可 能是由于 Th1 细胞引起的炎症反应。非 IgE 介导的 过敏涉及了 IgG、免疫复合物及细胞介导的免疫反 应等多种机制。因为本组病例部分未行食物不耐 受 IgG 检测，本文只从 IgE⁺ 与 IgE^- 来进行分组观察。 结果提示 CMPA 患儿中 IgE 阳性率只有 27%，而 大部分是由非 IgE 介导免疫反应。两组患儿在发病 的男女比例、多个系统受累发生率、出现发育商 落后、嗜酸性粒细胞计算增加等观察指标中比较 差异无统计学意义。而 IgE⁺ 组首次发病的年龄较 小，平均为 2 个月左右，81% 为轻 - 中度、42% 出现皮肤症状、38% 有呼吸道症状，而发生消化 道症状、低蛋白血症、体重低下、生长迟缓、贫 血等较 IgE^- 组少。有学者认为，大多数非 IgE 介 导的 CMPA 以消化道症状为主 ^[6]。本研究中，IgE^- 组有 47% 的患儿有消化道症状，36% 有皮肤症状， 有呼吸道症状只有 13%，与 IgE⁺ 组表现有差异。 在各系统症状的表现特征中，IgE⁺ 组以皮肤红斑、 荨麻疹、呕吐、与感染无关流涕、慢性咳嗽、喘 息和阵发性哭闹为主要表现。IgE^- 组主要表现为 湿疹、便秘、腹泻等。临床工作中对于湿疹、荨 麻疹、喘息或查血清 IgE⁺ 的患儿容易想到过敏的 可能，且常在进食后数分钟到数小时内出现症状， 误诊、漏诊率小。而 IgE^- 的患儿，常于进食后数 小时甚至数天后才出现症状，大部分症状表现不 典型，如消化不良、便秘、生长迟缓等往往容易 被忽视。因此，全面的病史询问尤为重要，根据 患儿临床症状、体征、生长发育状况、喂养史及 家族史，可做特异性 IgE 的测定。对于 IgE^- 而又 高度怀疑是 CMPA 的患儿可进行牛奶回避 2~4 周， 母乳喂养儿母亲膳食回避，不摄入 CMP 2 周，症 状消失后进行开放式牛奶激发试验以明确诊断。

从本组的诊断和随访过程中亦发现，经过食 物回避，患儿的临床症状都会逐渐缓解，但缓解 的时间长短不一，消化道症状缓解最快，基本都 在 1 周内，且两组缓解的时间无差异。而皮肤的症状和全身道症状大部分在 1~2 周，缓解最慢的 是呼吸道症状，要 2 周左右，上述症状 IgE^- 组需 时更长。在临床工作中通常遇到有些家长认为食 物过敏，只要不进食过敏的食物，很快就能好， 食物回避 3~5 d 后如果临床症状不缓解，就认为与 食物过敏无关，放弃观察，达不到诊断和治疗的 目的。从本研究随访中发现，只有消化道症状可 以在数天内缓解，其他系统损害的缓解时间要 1~ 3 周，甚至更长，因此，诊断时食物回避的时间必 须观察至 2~4 周。在 CMP 过敏的同时，也可以合 并其他食物过敏，甚至是多种食物过敏，饮食中 应同时回避相关过敏的食物。另外，也要注意纯 母乳喂养儿，因母亲摄入牛奶等相关食物抗原可 通过母乳进入婴儿体内致敏，故纯母乳喂养的婴 儿也可能发生牛奶蛋白过敏 ^[7]，纯母乳喂养儿母亲 也要进行严格的食物回避。所以与家长取得良好 的沟通是诊治的关键。

本组观察中也发现只要遵循医嘱，无论 IgE⁺ 或 IgE^- 的患儿经过干预后各系统的临床症状都能 缓解和消失。16 周的干预后，90% 以上的患儿发 育商落后得到纠正，80% 以上患儿能追赶正常的 生长。所以，要告诉家长食物回避和使用深度水 解蛋白粉或氨基酸粉干预均能获益，给家长以信 心。

有文献指出 ^[3]，IgE⁺ 的患儿发展为特应性疾 病（如哮喘、特应性皮炎和鼻眼结膜炎）的风险 明显增加，IgE^- 的患儿更易发展为对多种食物的 过敏。CMPA 的临床表现多样，并且对日后是否发展为其他过敏性疾病有一定影响，早期阻断过敏 历程非常重要 ^[1]，而出生后的前 4~6 个月是关键的 “窗口期”^[8]。对家长展开全面系统的婴儿过敏性 疾病方面的健康教育至关重要 ^[9]。因此，对 CMPA 临床表现的充分认识，及时做过敏原的测定，对 IgE 检测阴性而又疑似婴儿进行食物回避及激发试 验，做到早发现、早干预，这样才能有效的减少 变态反应性疾病的发生。