2015, Vol. 17
急性白血病（acute leukemia,AL）是儿童最常 见的恶性肿瘤，分为急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）和急性髓细胞性白血 病（acute myeloid leukemia,AML），其 中 以 ALL 最常见，占儿童白血病总体的 75% 左右。最近十 几年来 ALL 5 年生存率从 83.7% 升高至 90.4%[1]， AML 也升高至 70% 左右 [2]。尽管儿童急性白血病 总体治愈率有所提高，但仍有近 10%~30% 的患儿 未能得到治愈，尽管加大化疗药物剂量可以提高 一定治愈率，但随之而来的药物毒性及不良反应 也大大增加 [3]。研究这部分患儿的生物学特性，对 急性白血病的治疗、疗效评估及预后改善具有重 要意义。环境因素和遗传因素在急性白血病发病 中起重要作用 [4]，其中遗传因素涉及染色体核型异常和分子水平异常。既往对白血病的染色体核 型的研究很多，比如经典的细胞染色体核型异常 t （12;21）/TEL-AML1、11q23/MLL-AF4、t（8;21） /AML1-ETO 等对 ALL 或 AML 的预后精确评估及 治疗至关重要 [5, 6]。近年来关于急性白血病的分子 水平研究也成为研究的热点，目前已证实一些分 子异常及相关信号通路失调与急性白血病的发病、 治疗及预后有关 [5, 7, 8]。
JAK-STAT 信 号 通 路（Janus kinase-signal transducers and activators of transcription pathway）调 控细胞的增殖、分化、凋亡等重要的生物学过程， 通路异常与人类多种肿瘤尤其是造血系统肿瘤的 形成有关。JAK2 是通路中的重要一员，通过 JAKSTAT 信号通路介导Ⅰ型细胞因子的胞内信号转 导，JAKs 突变可导致 JAK/STAT 通路的异常活化， 与血液系统肿瘤的发生密切相关。如 JAK2V617F 突变是骨髓增殖性疾病中最常见的突变，近年来 在急性髓细胞及淋巴细胞白血病中，也都已发现 JAK2 基因突变，JAK2 某些位点突变可能与急性 白血病的发生、治疗及预后密切相关。鉴于 JAK2 在血液肿瘤中的重要作用，目前已研制出 JAK2 突 变靶向抑制剂，一些抑制剂已进入临床试验。本 文就 JAK2 基因突变在急性白血病中的研究进展作 一综述。 1 JAK2 及 JAK-STAT 信号通路 1.1 JAK2 基因的结构与功能
Janus kinases（JAKs） 蛋 白 家 族 是 一 类 非 受 体型酪氨酸激酶，迄今已发现 4 个成员：分别为 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2[9]。JAK1、JAK2 与 TYK2 在多种组织中广泛表达，而 JAK3 仅在血液、 血管平滑肌及内皮细胞中表达 [10]。JAK2 基因位于 9 号染色体短臂 2 区 4 带，JAK2 由 7 个 JAK 同源 结构域（JAK homology domain,JH）组成，从羧基 端至氨基端依次为 JH1-JH7。JH1 位于羧基端，为 具有酪氨酸激酶活性的主要催化结构域，JH2 为 假激酶结构域，起到调节 JH1 激酶活性的作用。 最新研究表明，JH2 可磷酸化 JAK2 中 2 个负性调 节位点丝氨酸 523 及酪氨酸 570，JH2 催化活性 的失活会使 JAK2 基础活性增加及下游信号转导 增 强 [11]。JH3 与 JH4 相 邻，是 类 SH2 结 构 域。JH5-JH7 位于氨基端，称为 FERM 区域，是与多种 细胞因子受体相结合的部位，介导 JAK2 与细胞因 子受体之间的联系 [12]。
JAK2 通 过 JAK-STAT 信 号 通 路 介 导 Ⅰ 型 细 胞 因 子 的 胞 内 信 号 转 导，包 括 促 红 细 胞 生 成 素（erythropoietin,EPO）、 血 小 板 生 成 素 （thrombopoietin,TPO）、粒细胞巨噬细胞集落刺 激 因 子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF）、 干 细 胞 因 子（stemcell factor, SCF）、 生 长 激 素、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10 等多种细胞因子 [13, 14, 15]，参与调控细胞的增殖、分化、 凋亡及免疫调节等重要的生物学过程，与血液系 统细胞的发育及一些血液系统疾病的发生密切相 关。 1.2 JAK-STAT 信号转导
JAK-STAT 信号通路是多细胞生物体内最具特 征性的分子信号转导通路之一，能介导 50 种以上 的生长因子及细胞因子转导通路。STAT 家族即信 号转导子和转录激活子，由 7 个成员组成，分别 为 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、 STAT5B、STAT6，STATs 在 JAK-STAT 信 号 转 导 及转录激活中起着关键作用。当细胞因子等配体 与受体结合之后，受体亚单位发生同源或异源二 聚化，使与受体耦联的 JAKs 靠近，JAKs 发生自 身磷酸化成为活化状态，活化的 JAKs 募集下游的 STAT 蛋白分子，并催化 STAT 磷酸化，使 STAT 活化形成二聚体，进入细胞核，选择性地与核内 靶基因上相应的转录元件结合，调控 MYC、cyclin D1、survivin、BCL2 等靶基因的转录，从而调控细 胞的增殖、分化、迁移、凋亡、存活及免疫等生 物过程 [16]。
在正常情况下，JAK-STAT 通路的活化受到严 格的调控，在细胞因子等配体与受体结合后激活 该通路的信号转导。JAKs 突变可导致不依赖于配 体的 JAKs 的组成性活化，导致 JAK/STAT 的异常 活化，该通路的异常激活可导致细胞持续增殖及 凋亡减少，与一些肿瘤尤其是血液系统肿瘤的发 生密切相关 [9]。
JAK2 作为 JAK-STAT 通路中的重要一员在生 物体内各组织中广泛表达，在正常血液系统发育 及血液系统肿瘤发生中起重要作用。JAK2 与细胞 因子受体胞内段近膜区保守的 BOX1 和 BOX2 区相互作用，能够特异地介导细胞因子的胞内信号 转导。近来 Dawson 等 [17] 研究表明，除了依赖于 STAT 的信号转导，活化的 JAK2 还可以直接进入 细胞核内磷酸化组蛋白 H3，使异染色质蛋白 1α （heterochromatin protein 1 alpha,HP1α）与磷酸化 的组蛋白 H3 亲和力降低，HP1α 从异染色质上解 离，导致 Lmo2 等原癌基因的表达上调，此 JAK2- H3-HP1α 信号通路在白血病等血液系统肿瘤的发 生中起重要作用。目前很多研究已证实 JAK2 突变 可导致许多血液系统疾病，如白血病、淋巴瘤、 慢性骨髓增殖性肿瘤等 [18, 19, 20]。 2 JAK2 基因突变与急性白血病的发生
研 究 表 明，在 AML 及 ALL 中，都 已 发 现 JAK2 基因突变。JAK2 突变多发生在 JH2 结构域， 这些突变总的效应是 JH2 结构发生异常，抑制作 用消失，从而 JH1 过度磷酸化，引起 JAK2 持续活 化，导致下游转导信号异常激活 [11]，从而导致细 胞过度增殖、凋亡分化受阻。 2.1 JAK2 突变与 AML
AML 是 一 种 造 血 干 细 胞 的 恶 性 克 隆 性 疾 病。AML 可由髓系细胞分化发育过程中造血干 细胞或造血祖细胞恶性转化而来，也可继发于化 疗、放疗或由其他疾病如骨髓增生异常综合征 （myelodysplastic syndrome,MDS）、骨髓增殖性肿 瘤（myeloproliferative neoplasm,MPN）演变而来， 继发性 AML 在分子遗传特性上与原发性 AML 不 同且临床预后较差 [21]。在 AML 中有很大一部分病 例发生基因突变从而导致了相应信号转导通路的 异常，在原发性 AML 中，FLT3、NPM1、DNMT3α 等 是 常 见 的 突 变 [22]，而 在 继 发 于 MPNs 的 AML 中，JAK2、TENT、IDH1/2、ASXL1 等突变常见， JAK2-STAT 信号通路异常活化在 AML 发生中有重 要作用 [23]。
大量研究发现 JAK2V617F 为 MPNs 的高突变 位点，约 76% 的真性红细胞增多症（polycythemia vera,PV）及 60% 的特发性血小板增多症（essential thrombocythemia,ET）和 37.5% 特发性骨髓纤维化 （primary myelofibrosis,PMF）患者存在 JAK2V617F 突变，发生率显著高于普通人群，与 MPNs 发病 密切相关 [24, 25]。JAK2V617F 突变位于 JAK2 基因第1 849 位，原来的碱基由鸟嘌呤 G 突变为胸腺嘧啶 T， 第 617 位的缬氨酸变为苯丙氨酸，导致 JH2 结构 不稳定，抑制 JH1 自身磷酸化的功能减弱，引起 JAK2 持续活化 [13]，导致细胞持续增殖、凋亡减少。 MPNs 可以转化为 AML，继发于 MPNs 的 AML 中 JAK2V617F 突变阳性率约为 40%~50%[26]，而原发 性的 AML 中 JAK2V617F 突变阳性率仅为 2.7%[27]。 目前 MPNs 转化为 AML 的发生机制还不十分清楚， 可 能 至 少 涉 及 两 条 通 路。 第 一 条 为 JAK2V617F 阳 性 的 MPNs 转 化 为 JAK2V617F 阳 性 的 AML 通 路，这条通路上有新的获得性基因突变，如癌 蛋白 53[28]、精氨酸 / 丝氨酸丰富剪接因子 2 基因 （SRSF2）突变 [23] 等，与 JAK2V617F 突变共同参 与转化过程。另一条为 JAK2V617F 阳性的 MPNs 转化为 JAK2V617F 阴性的 AML 通路，研究发现 JAK2V617F 阳性的 MPNs 与继发性 JAK2V617F 阴 性的 AML 存在克隆联系，但二者是否由同一祖系 分化而来尚未研究清楚 [29]。在 AML 中还发现了其 他突变，如 JAK2K607N 突变 [27] 等。
JAK2 突变与 AML 的预后有关。有研究表明 JAK2V617F 突变在 t（8;21）AML 发生中起重要作 用，且与 t（8;21）AML 不良预后密切相关 [30]。另 一项研究表明在 AML 中，JAK2 高水平磷酸化与 化疗敏感性差、预后不佳相关 [31]。 2.2 JAK2 突变与 ALL
JAK2 突变在 ALL 发生中起重要作用。Kratz 等 [32] 在一位 3 岁的前 B-ALL 患者骨髓 DNA 中发 现了 L611S 突变。研究发现在 BaF3 细胞内 L611S 突变导致 JAK2 异常激活，从而产生抗凋亡蛋白， 导致肿瘤发生，JAK2 激酶异常激活的分子机制尚 不清楚，推测与 JAK2V617F 突变的机制类似 [33]。 Li 等 [34] 和 Wu 等 [35] 研究表明，R683G（S）突变 与 B-ALL 的发病有关，且在同一年的研究发现 R683 引 起 B-ALL 发 病 的 机 制 为 R683 与 E627 相 互作用能够维持 JH2 的紧凑结构，从而使 JH1 处 于未激活状态。若 683 位点的精氨酸被丝氨酸或 甘氨酸替代，或者 627 位点的谷氨酸被丙氨酸替 代，突变后的氨基酸组成的蛋白不能维持 JH2 正 常的二级、三级结构紧凑，破坏 JH1/JH2 之间的 联系，使 JH1 处于激活状态。R683G（S）突变可 导致 JH1 持续激活，激活下游的 STAT5，进而可 导致 Ba/F3 细胞在没有生长因子的环境中持续过度增殖，从而导致 B-ALL。
JAK2 突 变 与 ALL 预 后 密 切 相 关。Mullighan 等 [36] 对 187 位 BCR-ABL1 阴 性 的 高 危 ALL 患 儿 DNA 检测发现，其中 16 位患儿（占 8.6%）具有 JAK2 突变，这些突变包括 R683G（S）、I682F、 QGinsR683、R687Q、D873N、P933R，研 究 提 示 这 些 JAK2 突 变 与 高 危 ALL 的 预 后 较 差 相 关。 Chen 等 [37] 对 JAK2 基 因 外 显 子 16、20、21 突 变 检测提示 JAK2 突变与 ALL 预后差有关，尤其是 和高危 ALL 预后差有高度相关性，且这些突变与 高危 ALL 的较高复发率有关，但与标危 ALL 的复 发率无关。但 Buitenkamp 等 [38] 的研究发现 JAK2 突变与唐氏 ALL 危险度分级无明显相关性。以上 研究提示 JAK2 突变与急性白血病尤其是高危 ALL 预后差有关，因此 JAK2 激酶抑制剂靶向治疗可能 成为治疗急性白血病的有效策略。 2.3 JAK2 基因多态性与急性白血病
还有研究表明 JAK2 基因多态性与急性白血 病 的 发 病 也 有 关 系。 研 究 发 现 32 个 JAK2 多 态 性与血液系统疾病或增殖性肿瘤发病有关，其中 K607N（Exon14）、L611S（Exon14）、V617F（Exon14）、 I682F（Exon16）、I682AQG（Exon16）、R683G （Exon16）等几个多态性与急性白血病有关 [39]。 Zhong 等 [40] 对 260 位 急 性 白 血 病 患 者 和 280 位 健 康 对 照 者 采 用 MALDI-TOF 法 对 DNA 进 行 检 测发现 rs2230724 与急性白血病的易感性有关， rs56118985 也可能与急性白血病易感性有关，而 rs55953208、rs2230727、rs2230728 与急性白血病 易 感 性 无 关。Nahajevszky 等 [41] 对 176 位 AML 患 者研究发现 rs12343867 与 AML 的易感性有关。 3 JAK2 突变与急性白血病靶向治疗
鉴于 JAK2 在急性白血病发病及预后中的重 要意义，关于 JAK2 突变靶向治疗的研究也越来越 多。这些研究提示 JAK2 激酶的靶向治疗抑制剂对 血液系统疾病有显著疗效，部分靶向治疗抑制剂 已进入临床实验研究 [42, 43, 44, 45]。Weisberg 等 [46] 研究发 现单独应用 FLT3 抑制剂 dasatinib 治疗 FLT-3 突变 阳性的 AML 时只能诱导外周血异常细胞凋亡，对 骨髓基质中的异常细胞无作用，如果与 JAK2 突变 抑制剂 PKC412 协同可以显著增加细胞毒性，作用于骨髓基质细胞，提高疗效。Levis 等 [43] 的研究也 发现 CEP-701 可以作用于 FLT3 位点，在 AML 患 者的二期临床试验具有一定疗效，但并不能够延 长患者的生存期。Hart 等 [47] 的研究表明 pacritinib （SB1518）能够通过抑制 JAK2 突变来诱导细胞 凋亡、抑制细胞周期及细胞增殖，从而治疗淋系 和髓系恶性肿瘤。Novotny-Diermayr 等 [48] 开展的 AML 临床前期模型研究发现，组蛋白脱乙酰酶抑 制剂 pracinostat（SB939）和 JAK2 抑制剂 pacritinib 能够协同作用减少 JAK 通路激活、抑制肿瘤生长 及转移。
鲁索利替尼（ruxolitinib）是第一个通过美国 FDA 认证的用于治疗血液系统肿瘤的 JAK2 抑制剂 类药物，已进入四期临床试验，用于患者治疗， 能够减轻疾病相关的症状，提高患者的生存质 量 [49, 50]。但目前发现的 JAK2 抑制剂大多处于一期 或二期临床试验，进入三期临床试验尚需一定时 间。原因在于 JAK2 突变抑制剂有其优点，也有其 不足之处，虽然使用抑制剂能提高急性白血病患 者治愈率，但是目前发现的抑制剂特异性较低， 在抑制 JAK2 突变的同时对其他 JAKs 也有抑制作 用，导致一些不良反应，如血小板减少、反复贫血、 呕吐或腹泻等 [44, 51, 52]，因此需要进一步寻找特异性 较 高 的 抑 制 剂。Shide 等 [53] 在 Ba/F3-JAK2V617F 细胞中研究发现 R723 的化学和晶体结构能够和 JAK2 的激酶催化区结合，抑制 JAK2/STAT5 通路 活化，R723 对 JAK2 的抑制作用具有较高的特异 性，是对 JAK3 抑制的 13 倍、对 JAK1 和 Tyk2 的 几百倍。Cook 等 [54] 对 AML 患者的外周血或骨髓 标 本 分 析 证 明，JAK1/2 突 变 抑 制 剂 AZD1480 为 ATP 竞争性抑制剂，能够区分出正常的造血干细 胞，选择性地靶向攻击异常的 AML 细胞，从而诱 导 AMLCD34+38- 及 CD34+38+ 细胞凋亡，减少集落 细胞形成，但是 AZD1480 目前只应用在动物模型 中。以上研究表明，JAK2 抑制剂可改善急性白血 病的预后，在急性白血病的靶向治疗中有非常好 的临床应用前景。 4 总结与展望
综上所述，JAK2 突变使 JAK2-STAT 信号通 路持续活化，参与了急性白血病的发生发展，但具体的分子机制仍不十分清楚。JAK2 突变是持续 激活 STATs 的经典通路，此外，还有其他分子异 常，如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR） 突 变，也 可 持 续 激 活 STATs， 参 与 急 性 白 血 病 的 发 生 发 展 [55]，且 EGFR 抑 制 剂 gefitinib 已应用于 AML 的治疗性研究 [56, 57]。对 JAK2 抑制剂的研究为进一步揭示 JAK2 在急性白 血病中的作用和机制提供了线索，JAK2 抑制剂靶 向治疗是治疗 JAK2 突变的急性白血病的有效策 略，临床前及临床研究已表明 JAK2 抑制剂对这类 疾病的治疗有显著疗效，JAK2 抑制剂的研发对进 一步提高急性白血病的治愈率具有重要意义。但 目前多数 JAK2 抑制剂尚未进入临床治疗，且一些 抑制剂的不良反应较多，因此找到特异性强、不 良反应少的 JAK2 抑制剂是亟待解决的问题，对提 高急性白血病的疗效和改善预后具有重要意义。
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