患儿，男，2个月，因皮肤黄染55 d入院。55 d前（生后5 d）无明显诱因出现皮肤黄染，无发热、抽搐，偶有吐奶，大小便无异常。服“茵栀黄口服液”5 d，皮肤黄染减轻后停药。15 d前皮肤黄染加重，至当地诊所给予“退黄药物”治疗1周无好转，遂至县妇幼保健院。查血常规：WBC 2.3×10⁹/L（降低），Hb 62 g/L（降低），PLT 146×10⁹/L。经皮测胆红素18 mg/dL（升高）。胸片：双侧肺野内带纹理稍增强。未予治疗，转至我院，以“1. 贫血、黄疸查因，2. 支气管肺炎”收入院。体查：T 37℃，P 165次/min，R 45次/min，体重4 kg，头围37 cm。神志清，精神差，全身皮肤黏膜黄染，甲床苍白，浅表淋巴结无肿大。前囟1.5×1.5 cm²，平软，巩膜无黄染，瞳孔对光反射灵敏。口唇苍白，咽稍充血。颈软，甲状腺无肿大。气促，三凹征（+），双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音。心脏听诊无异常。腹部无异常。四肢肌张力稍减低。觅食反射、吸吮反射可引出，脑膜刺激、病理征阴性。入院后查血常规：WBC 2.5×10⁹/L（降低），Hb 96 g/L，PLT 127×10⁹/L，N% 24.8%，L% 69.4%，平均红细胞体积（MCV）102 fl（升高），平均红细胞血红蛋白含量（MCH）35 pg（升高），平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）343 g/L；网织红细胞数77.10×10⁹/L；肝功能：ALT、AST正常，总蛋白43.3 g/L（降低），白蛋白33.3 g/L（降低），总胆红素114.2 μmol/L（升高），间接胆红素107.9 μmol/L（升高）；血凝：APTT 49.10 s（延长），余正常；血清巨细胞病毒IgG（+）；C反应蛋白、降钙素原、尿常规、粪常规、传染病四项、肾功能、电解质和甲状腺功能均正常。胸部CT：双上肺见片样高密度影。头颅MRI：1.双侧大脑半球脑白质异常信号，脑质外间隙增宽；2. 脑室系统扩大。Coomb'S试验、Ham试验阴性；血红蛋白电泳未见异常；红细胞渗透脆性正常；高铁血红蛋白还原试验阴性；骨穿：增生活跃，粒系58.8%，红系26.4%，粒细胞胞体较大，可见巨杆状核粒细胞，红系部分细胞呈巨幼样变，可见大红细胞。外周血涂片：可见过分叶核粒细胞。意见：符合巨幼细胞性贫血骨髓象。诊断为：1.营养性巨幼细胞性贫血，2.支气管肺炎。给予输注悬浮红细胞0.25 U，维生素B₁₂ 0.5 mg肌注1次，口服叶酸片、腺苷钴胺片及抗感染等治疗1周，复查血常规：WBC 2.6×10⁹/L（降低），Hb 78 g/L（降低），PLT 80×10⁹/L（降低），N% 48.1%，L% 41.9%；网织红细胞数20.3×10⁹/L（降低）。提示贫血无好转，并出现PLT降低，查血维生素B₁₂>2 000 pg/mL、叶酸>20 ng/mL。考虑到患儿发病较早，且反应差，哭声弱，头围小，时有吐奶，遗传代谢性疾病可能性大。遂行血和尿遗传代谢病筛查，尿气相色谱/质谱（GC/MS）示：甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高。血串联质谱（MS/MS）示：丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值增高，游离肉碱降低，结合尿甲基丙二酸增高，提示甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia,MMA）可能性大。行MMA基因检测示：患儿为携带MMACHC基因（cblC亚型）p.W203X和p.E213X复合杂合突变的MMA伴同型半胱氨酸血症患者。最后诊断为：1. MMA（cblC型）；2. 支气管肺炎。给予限制蛋白饮食，肌注大剂量维生素B₁₂（1 mg/d），口服叶酸片、左卡尼汀、甜菜碱及抗感染、补液等对症支持治疗，患儿精神好转，贫血纠正后出院，院外应用特殊配方奶粉（雪印S-22）及维生素B₁₂、左卡尼汀、甜菜碱治疗，门诊随访中。

讨论：MMA也称甲基丙二酸尿症，是先天性有机酸代谢障碍中较常见的一种常染色体隐性遗传病，发病原因是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoA mutase,MCM）活性低下或其辅酶钴胺素（维生素B₁₂）代谢缺陷所致^[1]。发病率为1/50 000~1/100 000。根据酶缺陷类型的不同将MMA分为7种类型，其中MCM缺陷包括MCM完全缺乏（mut⁰）和部分缺乏（mut^-）2种类型；钴胺素代谢障碍包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF 5种类型。mut⁰、mut^-、cblA和cblB型表现为单纯性MMA，而cblC、cblD和cblF型则表现为MMA伴同型半胱氨酸血症。mut⁰、mut^-型一般对大剂量维生素B₁₂治疗无效，cblA和cblB型部分对大剂量维生素B₁₂治疗有效，而cblC、cblD和cblF型则大多为维生素B₁₂治疗有效型。中国MMA大多为MMA伴同型半胱氨酸血症^[2]，而cblC亚型是其中较常见的类型。

MMA临床表现各异，最常见的症状为神经系统异常，包括反复呕吐、精神差、智力低下等。根据症状出现的早晚可以分为早发型和晚发型2种类型。根据对维生素B₁₂治疗效果可分为维生素B₁₂反应型和维生素B₁₂无反应型。早发型多在1岁以内发病，大部分在新生儿期即出现嗜睡、肌张力异常及严重的代谢性酸中毒，多为维生素B₁₂无反应型，大部分是由于MCM缺陷引起；而晚发型则多在4岁以后起病，可合并多系统损害^[3]。cblC亚型是MMA伴同型半胱氨酸血症中最常见的类型^[4]，主要表现为生长发育障碍、神经系统发育异常和血液系统异常如血栓性血小板减少和溶血尿毒综合征^[5]等，但主要表现为巨幼细胞性贫血的病例报道较少。本例患儿即是cblC亚型，主要表现为黄疸，巨幼细胞性贫血，中性粒细胞及血小板减少，精神差，头围小，吐奶。由于这些症状无特异性，营养性巨幼细胞性贫血时亦可出现相似症状，而易被医生忽视，导致误诊和漏诊。但两者有不同之处，首先营养性巨幼细胞性贫血发病年龄主要在6个月~ 2岁之间，有偏食等病史，而MMA则可在新生儿期即发病；其次营养性巨幼细胞性贫血时血浆叶酸或维生素B₁₂降低，而MMA时则无此变化，借此可将两者鉴别。故对于表现为巨幼细胞性贫血的患儿如果发病年龄较小，无喂养不当病史时也应考虑到MMA的可能，特别是伴有神经系统症状的患儿。

尿GC/MS分析和血MS/MS分析是确诊MMA的首选诊断方法。还可检测皮肤成纤维细胞等细胞中相应酶的活性来确诊MMA。基因突变分析是确诊MMA及进行分型诊断的最可靠依据。

MMA的治疗原则为减少毒性代谢产物的产生并加速其从体内清除，主要治疗方法为纠正酸中毒，保证热量供应，限制蛋白质摄入，药物应用及器官移植等。MMA患儿可食用不含缬氨酸等氨基酸的特殊配方奶粉（雪印S-22等），同时进食少量天然蛋白质。维生素B₁₂反应型患儿主要给予维生素B₁₂治疗，不必过于严格限制蛋白质摄入量。维生素B₁₂无反应型患儿以饮食治疗为主。药物治疗包括应用维生素B₁₂、左卡尼汀、甜菜碱、叶酸、甲硝唑等。对于维生素B₁₂无反应型且饮食控制效果较差的MMA患儿可考虑肝脏移植，能够部分纠正代谢紊乱。

MMA的预后取决于疾病的类型、发现早晚及治疗的依从性，早发现、早诊断、早治疗，坚持终身治疗可以明显改善预后。