呼出气一氧化氮（FeNO）是一种能够监测 嗜酸粒细胞性气道炎症的简便、敏感、非侵入性 的测量指标^[1]。Alving等^[2]于1993年首次报道了 FeNO在哮喘患者中的升高。此后，对儿童哮喘和咳嗽变异性哮喘的诸多研究也得出了一致的结论，证实FeNO水平在支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘中 均升高。但是各个国家和地区报道的诊断支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘的FeNO最佳阈值差异很大，而且诊断的敏感度及特异度也无一致结论，提示人种和地域的不同对于FeNO值有很大影响，故对于FeNO诊断支气管哮喘及咳嗽变异性哮喘的最佳阈值、敏感度和特异度，值得我们进一步探讨。有学者认为咳嗽变异性哮喘与典型支气管哮喘的发病机制类似，认为其是哮喘的前驱期表现，是哮喘发病的开始^[3]。如果无适当的早期干预，32%~71%患儿会出现喘息症状，并且发展为典型哮喘^[4]。区分支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘能够帮助我们更深刻的理解和认识哮喘这一疾病，而目前关于FeNO能否区分支气管哮喘和咳嗽变异性哮 喘鲜有报道。

本文通过分析健康儿童、支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘患儿FeNO水平，以明确FeNO对于支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘的诊断作用，并探讨能否应用FeNO区分支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘。 1 资料与方法 1.1 入选标准

选取2012年6月至2014年6月于我院小儿呼吸内科门诊初诊为轻到中度持续性支气管哮喘患儿150例，咳嗽变异性哮喘患儿120例为研究对象，同期选取健康儿童150例为对照组。支气管哮喘的诊断及哮喘严重程度分级符合中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童支气管哮喘 诊断与防治指南》^[5]，对于基础肺功能正常或接近正常者[即第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）≥80%]进行激发试验；对于基础 肺功能FEV1%pred＜80% 者行支气管舒张试验检查，支气管哮喘患儿的支气管舒张试验或激发试验均阳性。咳嗽变异性哮喘的诊断符合《儿童慢 性咳嗽诊断与治疗指南》中提出的咳嗽变异性哮喘诊断标准^[6]，咳嗽变异性哮喘患儿的支气管激发试验均阳性。

具体入选标准如下：（1）年龄6~14 岁，可配合完成FeNO及肺功能等相关检查；（2）既往未接受过系统治疗，24 h内未接受糖皮质激素及支气管扩张剂治疗；（3）既往无慢性肺部疾病史；（4）近4周内无急性上、下呼吸道感染；（5）健康对照组儿童既往无哮喘或其他过敏性疾病史。 1.2 FeNO测定

患儿静息状态，在行肺功能及支气管激发试验检查之前先行FeNO测定。采用瑞典生产的NIOX型Exhaled NO分析仪进行FeNO检测。FeNO测定根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）专门委员会推荐的FeNO标准化测定指南^[7]进行。 1.3 肺功能测定

采用德国AEGER公司生产的肺功能仪进行测试。应用肺量测定法获得最大气流—容积曲线，测定FEV1%pred、FEV1占用力肺活量（FVC）百分比 （FEV1/FVC%）。所有患儿反复接受测量至少3次，变异率不超过5%，取个人最佳值。 1.4 支气管激发试验检查

受试者先测定基础肺功能后，采用乙酰甲胆碱为激发剂进行激发试验，吸入乙酰甲胆碱剂量依次为0.015 mg、0.06 mg、0.24 mg、0.96 mg。在试验过程中，当FEV1较基础值下降大于20％时，可判断激发试验阳性；若吸入最大浓度后，仍未达上述标准，则为气道反应正常，激发试验阴性。以FEV1%下降20%时吸入的乙酰甲胆碱累积剂量（PD20）为定量指标。激发试验结束后予吸入支气管扩张剂沙丁胺醇，以缓解患儿症状，经过10 min 后测定肺功能，指标恢复后终止试验。 1.5 支气管舒张试验检查

受试者先测定基础肺功能后，予雾化吸入0.5%硫酸沙丁胺醇溶液，不同年龄段儿童雾化吸入0.5%硫酸沙丁胺醇溶液剂量分别为：6~8岁0.5mL，8~12 岁0.75 mL，>12岁1 mL，加生理盐水至总量为2 mL进行雾化吸入，吸入后15 min再次测定肺通气功能，计算FEV1%的改善率，若FEV1%改善率≥12%判定为阳性。 1.6 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；偏态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P₂₅，P₇₅）] 表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用例数表示，多组间比较采用行×列表资料的卡方检验；两计量资料的相关性检验采用Spearman相关分析。采用受试者工作特征曲线（receiver operatorcharacteristic curve,ROC）分析FeNO对于支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 各组儿童年龄、性别和体重指数比较

150例支气管哮喘患儿中，男89例，女61例，年龄7（6~9）岁，体重指数（BMI）值为16.64（15.28~19.03）；120例咳嗽变异性哮喘患儿中，男59 例，女61例，年龄7（6~8）岁，BMI值为16.26（15.16~19.09）；150例健康对照儿童中，男75例，女75例，年龄7（6~8）岁，BMI值为17.36（15.56~20.29）。各组儿童年龄、性别、BMI 值比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 三组年龄、性别和BMI值比较

表 1 三组年龄、性别和BMI值比较

支气管哮喘组150例患儿均完成常规肺通气功能检查和FeNO检测，其中93例患儿行支气管激发试验，余57例行支气管舒张试验。咳嗽变异性哮喘组120例患儿均完成常规肺通气功能检查、FeNO检测及支气管激发试验。健康对照组儿童150例仅完成FeNO检测。

支气管哮喘组FEV1/FVC%、FEV1%pred、PD20较咳嗽变异性哮喘组均降低（P＜0.01）；支气管哮喘组和咳嗽变异性哮喘组患儿的FeNO水平均高于对照组儿童（P＜0.01）；咳嗽变异性哮喘组患儿的FeNO水平低于支气管哮喘组（P＜0.01）。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 各组肺功能和FeNO水平的比较

表 2 各组肺功能和FeNO水平的比较

支气管哮喘组患儿的FeNO与FEV1/FVC%呈负相关（r=-0.165，P=0.043），FeNO与FEV1%pred不相关（r=-0.092，P=0.261）。 2.4 FeNO对支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘诊断价值的ROC曲线分析

为明确FeNO对于支气管哮喘的诊断作用，根据健康儿童和支气管哮喘患儿的FeNO值绘制ROC曲线（图 1），曲线下面积（AUC）为0.902，95%CI为0.864~0.935；FeNO预测气道激发试验结果阳性的最佳阈值为19.5 ppb，相对应的敏感度为83.3%，特异度为86.7%。

图 1 FeNO对支气管哮喘诊断价值的ROC曲线分析

为明确FeNO对于咳嗽变异性哮喘的诊断作用，根据健康儿童和咳嗽变异性哮喘患儿的FeNO值绘制ROC曲线（图 2），AUC为0.788，95%CI为0.734~0.842；FeNO预测气道激发试验结果阳性的最佳阈值为15.5 ppb，相对应的敏感度为67.5%，特异度为78.0%。

图 2 FeNO对咳嗽变异性哮喘诊断价值的ROC曲线分析

为明确FeNO对于支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘的区分作用，根据支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘患儿的FeNO值绘制ROC曲线（图 3），AUC为0.776，95%CI为0.720~0.832；FeNO预测气道激发试验结果阳性的最佳阈值为28.5 ppb，相对应的敏感度为60.7%，特异度为82.5%。

图 3 FeNO对区别支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘的ROC曲线分析

咳嗽变异性哮喘患儿仅有慢性咳嗽的症状，而无喘息及呼吸困难。患儿肺功能通常正常，但是对于乙酰甲胆碱的气道反应性增高，并且咳嗽症状在应用支气管扩张剂治疗后常常得到迅速的缓解。相关研究表明，支气管哮喘存在大、小气道功能障碍，而咳嗽变异性哮喘则以小气道功能障碍为主^[8]。本研究结果表明咳嗽变异性哮喘患儿的肺功能大气道参数FEV1%pred、FEV1/FVC% 维持在正常范围内，并且其大气道功能明显优于支气管哮喘患儿。

对哮喘组患儿进行FeNO与FEV1%pred、FEV1/FVC% 的相关性分析，本研究结果表明FeNO与FEV1/FVC%呈弱的负相关，FeNO与FEV1%pred不相关。此前一项针对6~17岁的轻度到中度持续性哮喘患儿的研究发现，FeNO水平与FEV1及FEV1/FVC之间无相关性^[9] 。来自英国^[10]和西班牙^[11]的研究结果均表明哮喘患儿的FeNO水平与FEV1/FVC存在较弱的相关性,而与FEV1无相关行。Prasad等^[12]及Paro-Heitor等^[13]的研究也同样发现FeNO水平与肺功能FEV1之间无相关性。本研究结果与既往的相关研究结果一致，认为FeNO与肺功能体现的气流受阻严重程度并不平行。FeNO与肺功能分别从气道炎症及气道通气功能两个不同的方面评估哮喘，因此临床工作中FeNO检测与肺功能测定不可相互替代，但可以相互补充，从而更全面的评估哮喘。

关于咳嗽变异性哮喘与支气管哮喘的气道高反应性是否有差异这一问题，仍然存在广泛争议。一些研究结果表明，咳嗽变异性哮喘患者的气道反应性低于支气管哮喘^{[14, 15]}，但是另外一些结果则表明两者并无差异^{[16, 17]}。本研究结果证实咳嗽变异性哮喘组的PD20值高于支气管哮喘组，支持咳嗽变异性哮喘患儿的气道反应性低于支气管哮喘患儿这一观点。

NO 是来源于气道上皮细胞，在哮喘慢性气道炎症持续存在的情况下，上皮细胞来源的诱导性一氧化氮合成酶（NOS）活性增高，使得呼出气中监测到的NO水平明显增高^[18]。研究结果表明，FeNO水平与支气管诱导痰和支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞计数和支气管黏膜嗜酸细胞活性相关^[19]。全球哮喘防治创议（GINA方案）指出FeNO是一种无创性呼吸道炎性标志物，其对哮喘诊断作用尚未得到明确证实，仍需前瞻性评估的具体证据^[20]。早在2005年美国食品药品监督局（FDA）已批准FeNO测定应用于临床^[7]。由于FeNO能够良好地体现哮喘患儿气道的炎症水平，目前FeNO浓度测定已成为儿童哮喘的诊断治疗过程中重要的辅助检查^{[1, 21]}。

目前，国内外均有关于FeNO帮助支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘诊断的研究，但是这些研究并未得到一致的结论，FeNO的最佳诊断阈值以及诊断的敏感度和特异度差异很大。Kowal等^[22] 报道区分慢性咳嗽是否为哮喘的FeNO值是40 ppb，敏感度为0.88，特异度为0.83。Sato等^[23]的研究结果显示诊断慢性咳嗽患者为支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘的FeNO最佳阈值为38.8 ppb，敏感度为79.2%，特异度为91.3%。Pedrosa 等^[24] 研究结果显示哮喘患儿的FeNO值升高，在人群中诊断哮喘的FeNO最佳阈值为40 ppb。Shimoda等^[15]的研究结果显示区分支气管哮喘与健康对照组的FeNO最佳阈值为20 ppb，敏感度为0.72，特异度为0.83，但是FeNO值不能有效诊断咳嗽变异性哮喘。本研究通过绘制ROC曲线发现FeNO可以较好的区分支气管哮喘与健康儿童，FeNO最佳阈值为19.5 ppb，敏感度为83.3%，特异度为86.7%；FeNO对于区分咳嗽变异性哮喘与健康儿童有一定的作用，FeNO最佳阈值为15.5 ppb，敏感度为67.5%，特异度为78.0%。目前大部分的研究来自于成人，儿童的相关研究较少，且相关研究的样本量均有限。对于儿童FeNO预测哮喘与咳嗽变异性哮喘的最佳阈值、诊断敏感度及特异度的确定，仍需更多的大样本量研究。

本研究结果显示FeNO可以区分咳嗽变异性哮喘和支气管哮喘。FeNO区别支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘的最佳阈值为28.5 ppb，敏感度为60.7%，特异度为82.5%。此前有研究表明，咳嗽变异性哮喘患儿的诱导痰嗜酸性粒细胞并不像支气管哮喘那样高，本研究结果亦证实咳嗽变异性哮喘患儿的FeNO水平高于健康儿童、低于支气管哮喘患儿。二者之间FeNO水平和嗜酸性粒细胞数量存在差异，这可能是因为咳嗽变异性哮喘患儿的气道炎症相对于支气管哮喘较轻。使用FeNO值能够区分咳嗽变异性哮喘及支气管哮喘，这帮助我们更好的理解咳嗽变异性哮喘这一疾病的本质。也从一定程度上证实了嗽变异性哮喘是支气管哮喘的前驱期表现，是哮喘发病的开始环节这一说法。

综上所述，FeNO浓度测定能够帮助诊断支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘，对于区分两者亦有作用。