神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis type 1,NF-1）又称为von Recklinghausen病或周围神经纤维瘤病，临床主要表现为外周神经纤维瘤、牛奶咖啡斑、视神经胶质瘤、虹膜黑色素错构瘤（Lisch结节）等^[1]。随着MRI在临床应用中的普及，国外已有文献报道NF-1患者T2WI脑内出现异常高信号，由于病理改变并不明确，故称为脑内不明原因亮点（undefined bright objects,UBOs），目前国内关于UBOs的MRI研究文献不多，且多无纵向追踪观察，对UBOs的MRI表现的认识有待于进一步提高。本文运用MRI系统探讨NF-1患者脑实质内UBOs的特点及其临床价值。 1 资料与方法 1.1 研究对象

选取2009年6月至2014年12月我院收治的26例18岁以下NF-1患者作为研究对象，其中男18例，女8例，年龄3个月至18岁，平均年龄12±4岁。所有患者按照美国国立卫生研究院的NF-1诊断标准对患者进行纳入，符合以下2项或2项以上即可：（1）牛奶咖啡斑≥6个；（2）≥2个任何类型的神经纤维瘤，≥1个丛性神经纤维瘤；（3）腋窝或腹股沟雀斑；（4）视神经胶质瘤；（5）≥2个Lisch结节；（6）特征性骨损害，如蝶骨发育不全、长骨皮质变薄或假性关节炎；（7）一级亲属（父母、子女和兄弟姐妹）患NF-1。 1.2 MRI成像参数和图像分析

MRI扫描采用GE3.0T MR扫描仪，行常规轴面、矢状面、冠状面扫描，层厚约5 mm，层间距约1.0 mm。T1WI扫描参数：自旋回波序列，TR 400~600 ms，TE 15~20 ms；T2WI扫描参数：快速自旋回波序列，TR 2 000~4 000 ms，TE 80~120 ms；FOV18 cm×20 cm，激励次数2~4次，矩阵为224×256~256×256；Gd-DTPA剂量为0.1 mmol/kg。

由两位具有从事神经影像的副教授分别阅片确定UBOs，如意见不一，讨论后决定。UBOs的判定标准：脑内片状异常信号，T2WI呈高信号，T1WI呈等信号，Flair呈高信号，增强扫描无强化，无占位效应，周围无水肿。 1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析，计数资料采用百分率（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果

26例临床确诊为NF-1的患者进行MRI检查，其中13岁以下者15例，14~18岁者11例。9例脑实质内出现UBOs（35%），UBOs 于T2WI呈高信号，T1WI呈等信号，Flair呈高信号，增强扫描无强化，无占位效应，周围无水肿（图 1）。13岁以下脑实质内出现UBOs 8例（53%），14~18岁1例（9%），差异有统计学意义（P=0.036）；男性患儿脑实质内出现UBOs 7例（39%），女性患儿2例（25%），差异无统计学意义（P>0.05）。9例患儿总共发现UBOs 35个，发病部位上，苍白球出现率最高（57%，20/35），其中苍白球双侧发病8例，单侧发病1例；背侧丘脑为17%（6/35），脑干、海马、小脑齿状核均为9%（3/35）。

图 1 UBOs的典型MRI表现 A~D分别为T1WI、T2WI、Flair、增强后T1WI横断位，显示双侧苍白球UBOs，双侧苍白球呈比较对称的片状异常信号，T1WI呈等信号（箭头所示），T2WI呈高信号（箭头所示），Flair呈高信号（箭头所示），增强扫描无强化，无占位效应，周围无水肿（箭头所示）。

9例患者中有3例患者进行了MRI复查。1例分别于1年后、3年后复查，显示患者右侧苍白球及右侧丘脑逐渐缩小（图 2）；1例亦出现类似变化，右侧苍白球UBOs较前缩小；另1例患者仅3年后复查，患者右侧苍白球及右侧丘脑病灶明显缩小，左侧小脑齿状核病灶消失（图 3）。9例患者中仅1例（18岁）出现神经症状，UBOs位于右侧丘脑及中脑右侧，表现为睡眠异常。

图 2 UBOs的演变 患者，女，首次就诊年龄为11岁。A、D为首次T2WI横断位，分别示右侧苍白球及右侧丘脑UBOs呈类圆形高信号灶（箭头所示），边界清晰；B、E为1年后复查T2WI横断位，C、F为3年后复查T2WI横断位，图B、C示右侧苍白球UBOs随年龄增长逐渐缩小，信号较前逐渐减低（箭头所示），边界较前模糊；图E、F示右侧丘脑UBOs逐渐缩小甚至消失（箭头所示）。

图 3 UBOs的演变 患者，女，首次就诊年龄为13岁。A、C为首次T2WI横断位，分别示右侧苍白球及左侧小脑齿状核UBOs呈斑片状高信号灶（箭头所示），边界清晰。B、D为3年后复查T2WI横断位，图B示右侧苍白球类圆形UBOs尺寸明显缩小，信号较前减低（箭头所示），边缘模糊；图D示左侧小脑齿状核UBOs基本消失（箭头所示）。

神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传疾病，其中50%因遗传而发病，另外50%由基因突变发展而来。根据临床表现和疾病基因定位至少分为2型，其中NF-1型也称为von Recklinghausen病或周围神经纤维瘤病，是最常见的神经皮肤综合征，发病率为1 : 3 000~1 : 4 000。NF-1基因定位于染色体17q11.2区域，基因产物为神经纤维肽，具有调控细胞增殖与分化的功能，NF-1基因突变后引起细胞的增殖与分化异常。临床首发症状为皮肤表现，常见“牛奶咖啡”斑、腋窝或腹股沟区雀斑、皮下神经纤维瘤^[2]。伴有视神经胶质瘤时出现进行性视力丧失。尽管NF-1为周围神经纤维瘤病，但国外已有文献报道NF-1患者脑内出现异常改变，这些异常改变表现为T2WI呈高信号，T1WI呈等信号，Flair呈高信号，增强扫描无强化，无占位效应，无水肿，因其病理生理机制尚未明确，故称为脑内不明原因亮点，即UBOs^[3]。本研究系统地探讨26例NF-1患者脑内UBOs的影像学特点及与年龄、性别的相关性并追踪其随年龄增长的变化。

本组资料26例NF-1患儿中9例脑实质内出现UBOs，UBOs好发于13岁以下NF-1患儿，好发部位依次为苍白球、背侧丘脑、脑干、海马、小脑齿状核。UBOs的病理生理机制尚未明确，国外研究认为UBOs可能由髓鞘空泡样变性、局灶性胶质增生、华勒变性、白质不典型增生或肿瘤前病变等多种因素所致^[3]。一部分研究者认为是髓鞘成熟异常导致髓鞘内多发空泡形成所致^{[4, 5]}，细胞从细胞外获取水分子，细胞内含水率增多及髓鞘内空泡导致T2WI呈高信号。经过多指数T2弛豫（multi-exponential T2 relaxtion,MET2）和轴突导向的分散性与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI）的综合分析发现，虽然细胞内水分子增多，但细胞内外的含水率相对稳定，故不会引起脱髓鞘病变及神经轴突损伤^{[6, 7]}。另一部分研究者认为T2WI高信号是由于局灶神经胶质细胞增生所致^[8]。本文追踪研究发现3例患儿的UBOs随着年龄增长逐渐变小甚至消退，而且本研究显示14岁以上患儿UBOs发病率明显低于13岁以下，与文献的报道基本一致^[5]，也进一步提示该病变随着年龄增长可能自行消失。至于其病变可逆的原因，可能是随着年龄的增长，髓鞘的进一步成熟，髓鞘内空泡逐渐消失，导致UBOs缩小甚至消失。但也有文献报道UBOs演变为囊性肿块，出现明显强化，提示演变为肿瘤的可能^[9]。笔者认为UBOs病理生理机制可能主要与髓鞘内空泡形成有关，但也不能排除合并局灶神经胶质细胞增生，从而导致UBOs不同的结局。由于UBOs的结局多样性，追踪观察是很有必要的，MRI应该为主要手段。

关于UBOs的数量、尺寸、大小是否与患者的临床表现有联系迄今为止还无确切的定论，有作者研究显示UBOs的数量、尺寸、大小与患者的临床表现并无相关性^[5]。当UBOs发生于基底节区、脑干、小脑及大脑半球时，认知功能差异没有统计学意义，当UBOs发生于海马时，认知功能下降较其他部位更加明显^[10]。另外，诸多研究已经表明不论其脑实质是否出现UBOs，NF-1患儿均会出现不同程度的认知功能障碍^{[11, 12, 13]}。本研究中9例UBOs患儿，大部分并无神经系统症状或体征，这些患儿有待于进一步追踪观察。

随着影像技术的发展，一些学者不仅关注NF-1患儿脑内UBOs，也开始研究NF-1患儿脑部常规MRI表现正常区域。采用弥散张量成像（diffusion tenser imaging,DTI）研究NF-1患儿正常脑白质区域，显示这些区域部分各向异质性（fractional anistrophy,FA）值出现下降，横向和纵向弥散增高^{[14, 15, 16]}，提示NF-1患儿脑白质出现广泛微结构变化，NF-1并非仅为周围性改变，中枢神经系统也存在病理改变。Karlsgodt等^[16]研究表明，脑白质FA值普遍下降，以额叶最为突出，并指出是由于神经纤维之间的间距增宽、松弛以及髓鞘内空泡形成所致。因此，对于NF-1患儿，不能仅仅关注其周围神经纤维的病变，应当也要重视中枢神经系统的病变。

NF-1患儿年龄越小，UBOs出现率高，13岁以下为高发年龄，Sabol等^[7]研究显示UBOs的出现对于NF-1的诊断灵敏度为74%，在儿童中高达81%；其诊断的特异度在97%~100%之间，在儿童中的特异度为98%，也有研究者呼吁将UBOs作为NF-1的诊断标准之一^[7]，笔者认为必须提高对UBOs的认识，临床工作中不能忽视NF-1患儿的UBOs，而且对NF-1患儿进行脑部MRI检查及追踪复查是必要的。

总之，NF-1患儿UBOs的发病年龄、部位、MRI表现及演变具有一定规律，UBOs有望成为NF-1的诊断标准之一。在临床工作中应该重视UBOs的诊断，特别是某些患儿早期诊断为NF-1，但临床症状及体征不典型时可以考虑进行MRI检查，必要的定期随访和复查也很有必要。MRI新技术可以进一步揭示NF-1患儿脑部的微小结构改变。