川崎病（Kawasaki disease,KD）的病因和发病机制不明，且可能并发多个系统和脏器的损害，其中以冠状动脉损害（CAL）最为常见，严重者可发生冠状动脉瘤，造成心肌缺血梗死甚至危及生命。早期发现患儿有无CAL 并及时进行正确的干预是影响KD 预后的关键。有研究发现未经有效治疗的KD 患儿约15%~30% 会并发冠状动脉瘤，而早期采用大剂量免疫球蛋白静脉注射（IVIG），能够大大降低冠状动脉瘤的发生率 ^[1]。因此，如何预测CAL 的发生，早期采取干预措施，从而降低其发生的风险成为临床急需解决的问题。近年来，有关KD 患儿并发CAL 的高危因素的研究或多或少存在诸如样本量小、实验室指标单一且无法常规开展以及未考虑各因素间的相互影响等局限性^{[2, 3, 4, 5]}。本研究采用大样本病例对照研究，对可能影响CAL 发生的临床和实验室常规指标进行较全面的多因素统计分析，控制混杂因素并筛选出预测CAL 最有意义的指标，从而为临床早期预测和识别KD 患儿是否具有并发CAL 的高风险，以采取有效的干预手段防止CAL 的发生提供客观依据。 1 资料与方法 1.1 研究对象

2012 年6 月至2014 年9 月在我院住院，并按相应诊断标准^[6] 确诊为KD（包括不典型KD）患儿共1 138 例，从住院病历中摘取相关信息，按照确定的纳入与排除标准，最终895 例（典型KD761 例，不典型KD 134 例）入选。采用病例对照研究方法，选取入选患儿中符合CAL 诊断标准^[7]的病例共284 例作为CAL 组（病例组），其中男性204 例，女性80 例，年龄最小为1 个月，最大为15 岁3 个月，平均年龄32±24 个月。611 例未并发CAL 的患儿作为对照组，其中男性374 例，女性237 例，年龄最小为1 个月，最大为16 岁2 个月，平均年龄31±22 个月。

纳入标准包括：（1）心脏彩超证实发生CAL和未发生CAL 的KD 病例分别纳入病例组和对照组；（2）有完整临床及实验室检查资料。排除标准包括：（1）血培养阳性的败血症病例；（2）伴随肿瘤、血液病、先天性畸形、遗传代谢病、原发性心肌炎、重要脏器的原发性疾病；（3）无完整临床及实验室检查资料。 1.2 方法

设计KD 患儿并发CAL 的危险因素调查表，从被纳入病历资料中收集如下内容：患儿的诊断、性别、年龄、出生情况（是否足月和顺产）、入院前半年患病情况（肺炎、手足口病）、支原体感染、有无入院前治疗史、CAL 以外的并发症（包括中重度肝损害、心包积液、肾损害、关节痛以及严重腹泻）、是否为不典型KD、IVIG 治疗前发热持续时间、是否有IVIG 抵抗（首次IVIG 治疗后36 h 发热仍然持续或再次发热者称为IVIG 抵抗）、C 反应蛋白（CRP）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）计数、白蛋白（ALB）、血沉（ESR）、降钙素原（PCT）、白细胞（WBC）计数、中性粒细胞（NE）比值、钠离子（Na⁺）浓度、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌红蛋白（Mb）。实验室资料均选取患儿入院时的首次检查结果。 1.3 统计学分析

将病历资料录入Excel 文档，整理核对后，导入SPSS 13.0 软件包。正态分布的计量资料以均值± 标准差（x±s）表示，两组间比较采用成组t 检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）[M（P₂₅，P₇₅）] 表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用例数和百分率[n(%)] 表示，组间比较采用卡方检验。单因素分析有统计学意义的变量进行多因素logistic 逐步回归分析。检验水准为双侧α=0.05（P<0.05）。 2 结果 2.1 CAL 组和对照组间临床特征的比较

检验结果显示，CAL 组和对照组间男性比例、IVIG 治疗前发热持续时间及不典型KD、IVIG 抵抗、伴有CAL以外并发症的发生率差异有统计学意义， 见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 CAL 组与对照组临床特征的比较 [n（%）]

表 1 CAL 组与对照组临床特征的比较 [n（%）]

检验结果显示，CAL 组和对照组间Hb、PLT、ALB、ESR 以及PCT 比较差异有统计学意义，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患儿实验室检测指标比较 [x±s 或M(P25,P75)]

表 2 两组患儿实验室检测指标比较 [x±s 或M(P25,P75)]

将有无CAL 作为因变量，以上述单因素分析有统计学意义的指标作为自变量引入多因素logistic 回归分析，结果显示，男性、不典型KD、发生CAL 以外并发症、IVIG 治疗前发热持续时间>5 d、IVIG 抵抗、高PCT 水平是KD 患儿并发CAL 的危险因素，而高ALB 水平是保护性因素（P<0.05），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 KD 患儿并发CAL 的logistic 回归分析*

表 3 KD 患儿并发CAL 的logistic 回归分析*

运用ROC 曲线判定PCT 与ALB 预测KD 患儿并发CAL 的临界值，PCT 的曲线下面积（AUC）为0.631（95%CI：0.591~0.672），ALB 的AUC为0.558（95%CI：0.516~0.599）（图 1~2）。当PCT>0.5 ng/mL，ALB<35 g/L 时，判定CAL 发生的效率最大，其灵敏度和特异度分别为68.7% 和48.9%，44.0% 和66.0%。

图 1 PCT 测定诊断KD 患儿并发CAL 的ROC 曲线

图 2 ALB 测定诊断KD 患儿并发CAL 的ROC 曲线

影响KD 患儿CAL 发生的因素比较复杂，国内外研究表明，CAL 的危险因素可能既包括基因位点、出生情况等早期因素，也包括临床症状、感染、IVIG 使用时间以及某些实验室特征等后期因素^{[8, 9, 10, 11, 12]}。本研究多因素logistic 逐步回归分析结果显示，男孩、不典型KD、发生CAL 以外的并发症、IVIG 治疗前发热天数>5 d、IVIG 抵抗以及血清PCT 水平增高是KD 患儿并发CAL 的独立危险因素，而较高的血清ALB 水平是保护因素，这与既往研究结果基本一致^[13]。

本研究单因素分析结果显示，并发CAL 组患儿男性比例（71.8%）高于未并发CAL 组（61.2%），多因素logistic 回归分析亦显示男性KD 患儿并发CAL 的风险增高，表明男孩更易并发CAL，与既往研究结果一致^[14]。本研究多因素logistic 回归分析显示患儿IVIG 治疗前发热天数>5 d 为并发CAL的独立危险因素，与李焰等^[13] 的研究结果相符，提示针对KD 患儿，临床应尽早明确诊断并尽快采取正确的干预措施。本研究多因素logistic 回归分析显示不典型KD 患儿并发CAL 的风险增高，可能原因是：不典型KD 临床症状不完全满足经典的KD 诊断标准易被漏诊甚至误诊，从而延长了疾病的进展时间，导致患儿更易并发CAL。不过，本次调查发现有部分不典型KD 患儿发热时间不足5 d 即并发CAL，表明不典型KD 并发CAL 的高风险并非完全由诊断延迟导致，具体原因有待深入探讨。KD 患儿除并发CAL 外，常并发其他并发症。本次调查显示中重度肝损害、心包积液、肾损害、关节痛以及严重腹泻属于CAL 以外较常见的几类并发症，与Baker 等^[15] 报道基本相符。发生CAL 以外的并发症可能表明机体的超敏反应比较强烈，免疫紊乱程度更加严重从而导致患儿更易并发CAL。本研究显示IVIG 抵抗也是并发CAL的高危因素之一，推测原因可能是由于某些患儿具有特殊体质导致对IVIG 不敏感，同时也增加了并发CAL 的易感性。有研究表明肝功能异常为IVIG 抵抗的高危因素^[16]，提示上述危险因素并不是独立存在而是相互影响的。

本研究选取了12 项常规实验室指标作为研究指标。有研究表明前蛋白（PA）可以较好地预测KD 患儿CAL 的发生^[17]，但由于本研究病例PA 的实验室资料不全，我们选取了同样可以作为营养指标的ALB 作为研究指标，最终结果发现较高的ALB 水平是KD 患儿并发CAL 的保护性因素，进一步运用ROC 曲线分析显示其预测总有效率仅为55.8%，说明其临床意义不大。PCT 是近年来发现的一项脓毒症标志物，在重度细菌感染和炎症时显著升高，而在病毒感染、局部炎症时则不升高或轻度升高且特异性高于CRP 和ESR。有研究显示KD 患儿并发CAL 组PCT 浓度值明显高于未并发CAL 组，但CAL 组与无CAL 组间异常PCT 阳性率无显著性差异,他们的研究结果提示PCT 异常不能预测CAL 的发生^[18]。本研究显示两组患儿PCT 水平有显著性差异，不过以PCT>0.5 ng/mL 判定CAL 的总有效率仅为63.1%，提示还需要寻找更有意义的实验室预测指标。

总之，本研究通过多因素logistic 回归分析提示，临床上对于男性KD 患儿、不典型KD 患儿及发生CAL 以外的并发症、发热持续时间长、首次 IVIG 治疗效果不佳的KD 患儿，应高度怀疑并发CAL 的可能，及早、多次进行心脏彩超检查以明确诊断，从而采取有效手段防止CAL 的发生和发 展。

本研究的局限性在于因部分病例实验室资料不全而未将某些以前报道有意义的指标如白介素-17、血清N 末端脑钠肽原等纳入分析，今后需要进一步探讨。