发热是儿科临床最常见的症状之一,且儿童的疾病表现多不典型,因此儿科病房常见院外病史较长且诊断不明确的患儿,尤其多见的是发热待查,而感染性疾病、风湿性疾病和恶性肿瘤是此类病症常见的三大原因^[1]。感染性疾病是儿科常见病,其诊断和治疗大多比较简单,但对于病程较长者亦难以诊断;随着医学的进步和发展,小儿风湿性疾病以及恶性肿瘤的检出率越来越高,但由于临床表现多不典型,亦难以鉴别,因此临床上对于这三类疾病的明确诊断及鉴别诊断存在一定的困难。C-反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)是临床比较常用的两项检查指标,但其特异性不够高,随着医学知识及医学检验技术的发展,其他检查指标如乳酸脱氢酶(LDH)、血清铁蛋白(SF)等也逐渐在临床上普及使用。本研究旨在探讨CRP、ESR联合LDH、SF检测对于儿科这三大类疾病的诊断及鉴别诊断价值,以期尽早明确病程较长、发热原因不明患儿的诊断方向。

通过在我院病案室查询2006年9月至2014年9月0~16岁年龄段患儿的出院病历,筛选出有CRP、ESR、LDH、SF 4项检查且出院诊断明确的患儿154例,其中男92例,女62例,年龄2个月至16岁,平均年龄8±5岁;入院前热程均在2周以上且无明显其他伴随症状(表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 3 组病例年龄及性别构成的比较

表 1 3 组病例年龄及性别构成的比较

根据病史、症状、体征及辅助检查并结合出院诊断将患儿分为3组:感染组(54例,其中重症感染6例)、风湿组(67例,幼年特发性关节炎28例,系统性红斑狼疮9例,川崎病7例,血清阴性脊柱关节病7例,其他16例)、肿瘤组(33例,神经母细胞瘤8例,白血病8例,淋巴瘤6例,嗜血细胞综合症5例,其他恶性肿瘤6例)。

与感染组和肿瘤组相比,风湿组患儿年龄相对较大;肿瘤组男性病例比例较高(表 1)。

所有病例CRP、ESR、LDH、SF检测值均为入院后首次检查的结果。CRP采用免疫速率比浊法,主要仪器为韩国生产的i-CHROMA,正常参考值范围为0~10 mg/L;ESR采用魏式法,仪器为VITAL DIAGNOSTICS生产的检测仪,正常参考值范围:男0~15 mm/h,女0~20 mm/h;LDH采用酶促法,仪器为西门子BN Ⅱ全自动蛋白分析仪,正常参考值范围为91~180 IU/L;SF检测方法是化学发光法,采用美国雅培公司生产的A2000及配套试剂,正常参考值范围:男22~322 ng/mL,女10~292 ng/mL。

采用SPSS 17.0统计软件包对数据进行分析,数据以均数±标准差( x±s)表示,经正态性检验后各组数据符合正态分布,经方差齐性检验后,各组方差不齐,故3组间均数的比较采用多个独立样本秩和检验,两两比较采用扩展的t检验;通过ROC曲线分析CRP、ESR、LDH、SF各指标及其联合检测对发热待查病因诊断的灵敏度、特异度、约登指数。以α=0.05作为检验水准,P< 0.05为差异有统计学意义。

CRP、ESR在3组间的差异均有统计学意义,其中风湿组较肿瘤组高,肿瘤组较感染组高(P < 0.05)。肿瘤组LDH高于感染组和风湿组(P <0.05),而LDH在感染组和风湿组间的差异无统计学意义。风湿组和肿瘤组SF均明显高于感染组(P <0.05),而风湿组和肿瘤组间的SF差异无统计学意义(表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 各疾病组4 项指标水平比较 (x±s)

表 2 各疾病组4 项指标水平比较

ROC曲线分析显示,LDH对风湿性疾病、CRP和ESR对恶性肿瘤的诊断无统计学意义(P>0.05);CRP在感染组的曲线下面积(AUC)、灵敏度、约登指数均为最高;ESR在感染组和风湿组的AUC相差不大,但在风湿组的灵敏度和特异度均较感染组高;LDH在感染组和肿瘤组的AUC、灵敏度和特异度及约登指数均较低;SF在感染组中的AUC、灵敏度、约登指数均为最高,但特异度最低,在风湿组的AUC、灵敏度和特异度、约登指数都较高,在肿瘤组的AUC较低,见图 1和表 3。

图 1 3 组4 项指标检测的ROC 曲线 感染组以较小值表示更明确的检验，而风湿组和肿瘤组以较大值表示。

表 3(Table 3)

表 3 3 组4 项指标ROC 曲线分析结果及特征参数

表 3 3 组4 项指标ROC 曲线分析结果及特征参数

4项指标联合检测在感染组没有统计学意义,见图 2;结合表 3、表 4及图 2可以看出,4项指标联合检测对诊断风湿性疾病和恶性肿瘤的AUC、灵敏度、特异度都比单独检测时高。

图 2 3 组4 项指标联合检测的ROC 曲线 　感染组以较小值表示更明确的检验，而风湿组和肿瘤组以较大值表示。

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表 4(Table 4)

表 4 4 项指标联合检测ROC 曲线的特征参数

表 4 4 项指标联合检测ROC 曲线的特征参数

本研究中风湿组患儿年龄相对较大,可能由于小年龄儿童免疫系统功能尚不成熟,对病原体的抵抗力较弱,因此易患感染性疾病,而儿科恶性肿瘤疾病构成以神经母细胞瘤及急性白血病居多,其中神经母细胞瘤多见于婴幼儿,儿童白血病多见于小年龄儿童^[2],故而总体上感染组和肿瘤组患儿平均患病年龄较风湿组小。肿瘤组男性病例较多,可能与疾病构成有关,因神经母细胞瘤和急性白血病多见于男孩^[2]。

CRP是临床中最常用的一种急性时相反应蛋白,可反映疾病严重程度及转归情况。感染或非感染性炎症时血CRP明显升高,因此常常作为诊断感染的生物学指标^[3]。Sanders等^[4]分析研究显示,CRP升高是感染过程中重要的一项血液学指标,严重细菌感染升高尤为明显,对于发热患儿,CRP可作为严重细菌感染的诊断指标之一,但其敏感性并不高,因此应用价值有限。恶性肿瘤和风湿性疾病如类风湿性关节炎、川崎病等也可导致CRP升高。本研究中3个疾病组患儿CRP均明显升高,说明CRP是反映疾病状态的比较敏感且客观的指标,其中风湿组CRP升高最为明显,这与多数文献报道一致^{[3, 5]}。有临床研究发现,类风湿性关节炎患者关节滑液和血清CRP水平显著升高,且升高的程度与病情严重程度、关节破坏程度均呈显著正相关^[6]。本研究的ROC曲线显示,CRP对于感染性疾病和风湿性疾病有一定诊断价值,两疾病组截断值分别为46.1 mg/L和47.2 mg/L,即对于病史较长、临床感染症状不明显且诊断困难的发热待查患儿,若血清CRP升高<46.1 mg/L,则诊断为感染性疾病的可能性较大,与Zeft等^[7]报道的1例发热待查患儿血CRP为37 mg/L是相符的;同理,若升高>47.2 mg/L,则诊断为风湿性疾病的可能性较大。Flood等^[8]的一项涵盖1 230名患儿的Meta分析显示,与非细菌性肺炎相比,细菌性肺炎患儿血清CRP有更大的可能超过35~60 mg/L,两者的差异有统计学意义,因此认为肺炎患儿血CRP >40~60 mg/L可在一定程度上提示细菌感染。本研究结果与之不一致,可能与所选病例的疾病构成不同有关,本研究选择的是病史较长、感染症状不明显且病原学不明确的感染病例。对于肿瘤,有学者认为,CRP是区分良恶性肿瘤极为敏感的指标,对恶性肿瘤的早期诊断和鉴别有一定临床价值,也可作为急性白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的诊断和监测指标^[9],但本研究中虽然肿瘤组CRP升高也很明显,其单独检测的诊断价值却不高(0.5P>0.05),可能也与疾病构成不同有关。

ESR的升高和降低均比CRP、铁蛋白等其他急性时相指标慢,可能更有利于监测慢性疾病的感染情况,与体格检查和其他实验室指标相比,ESR更益于对疾病及其并发症进行筛查,协助疾病诊断、评估疾病活动性以及对治疗的反应^[10]。ESR极度升高(如>100 mm/h)常表示存在严重的疾病。有研究者对其医院1年的ESR测定值进行统计分析,发现有3.9%的ESR测定值大于100 mm/h,其中感染是导致ESR极度增高最常见的原因,其次是结缔组织病^[11]。Zeft等^[7]报道了1例6岁的发热待查患儿,ESR明显升高,达130 mm/h。有研究显示,对于儿科常见的风湿性疾病--川崎病,ESR明显升高,可作为诊断指标之一^[12]。Pelegrín等^[13]也证明,ESR在幼年类风湿性关节炎的诊断方面有较大优势。ESR还可作为儿童霍奇金淋巴瘤诊断及监测治疗效果的指标,即使患儿的临床症状不利于疾病的诊断,ESR仍有明显的升高^[14],Bień等^[15]也认为ESR可作为急性白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的诊断和监测指标。本研究显示,各疾病组ESR均升高,风湿组升高最明显,ROC曲线分析结果显示,ESR单独检测对肿瘤的诊断没有明显价值,对感染性疾病的诊断价值略高于风湿性疾病,但其敏感性和特异性较低。ESR在感染组和风湿组的诊断界值分别为42.0 mm/h和40.5 mm/h,说明入院前病史较长、诊断不明的患儿,尤其是发热待查者,ESR升高<42 mm/h时诊断为感染性疾病的可能性较大,>40.5 mm/h时诊断为风湿性疾病的可能性较大。这与有些文献报道^{[7, 11]}不一致,可能与地区差异、疾病构成不同等有关。

LDH是一种糖酵解酶,广泛存在于机体各种组织中,其中以心肌、骨骼肌和肾脏含量最为丰富,当组织细胞受到炎症等损伤时会释放到细胞外,导致血中含量明显增加。有研究报道指出,血清LDH可反映神经母细胞瘤的疾病进程,因此可用于诊断和随访^[16]。黄爽等^[17]分析报道18例并发急性肿瘤溶解综合征的成熟B细胞淋巴瘤患儿中有11例患儿血清LDH超过1 000 IU/L。Tamashiro等^[18]也指出,白血病患儿血清LDH比幼年特发性关节炎全身型患儿高;同样,霍奇金淋巴瘤患儿血LDH也明显升高^[14]。本研究结果显示,3个疾病组患儿血LDH均升高,证明了LDH也是反映疾病状态比较敏感的指标;风湿组升高程度明显比感染组和肿瘤组高,差异显著。ROC曲线分析结果显示,LDH对风湿性疾病没有诊断价值,对恶性肿瘤有一定诊断价值(AUC>0.7),对感染性疾病的诊断价值有限(0.5892.5 U/L时诊断为恶性肿瘤的可能性较大,与文献报道相符^[17]。

SF也是一种急性时相反应蛋白,是去铁蛋白与铁核心Fe³⁺形成的复合物。SF升高不仅见于铁负荷增加,也常见于感染或非感染性炎症如风湿性疾病以及肿瘤等。VanWagner等^[19]研究指出,不论是细菌感染还是病毒感染,SF均有所升高,且能持续数周。Zeft等^[7]报道的1例以发热为主诉的患儿SF测定值为1 427 ng/mL。许多研究表明,SF在风湿性疾病患儿中显著升高,并可作为疾病活动性及治疗效果的观察指标^{[20, 21, 22]}。Bebeshko等^[23]对54名急性白血病患儿SF进行分析,结果显示有81.5%患儿SF达到正常值2.3~2.5倍,因此认为SF可作为儿童急性白血病的诊断指标。Zhang等^[24]研究指出,白血病细胞可促使SF合成和释放增加,且分化程度越低SF升高越明显;SF升高程度与疾病活动性呈正相关,病情缓解后SF则降低,复发或进展时又上升,因此认为SF可作为未成熟粒细胞白血病的一个肿瘤标志。此外,SF还与肿瘤预后有关。Meany等^[25]指出,神经母细胞瘤患儿SF越高其预后越差,恶性淋巴瘤患者也是如此^[26]。本研究中,风湿组和肿瘤组SF明显升高,均达到正常值上限的3倍以上,两者升高的程度相当,结合ROC曲线分析结果可认为,SF对感染性疾病有很好的诊断价值,选取最佳诊断界值为205.3 ng/mL,即SF升高程度低于该值时患感染性疾病的可能性较大,但其特异性很差(仅5%),因此应用价值有限;SF对风湿性疾病也有较好的诊断价值(AUC>0.7),对恶性肿瘤的诊断价值一般(0.5205.3 ng/mL即有可能诊断为风湿性疾病,>537.25 ng/mL时诊断恶性肿瘤的可能性较大。本研究感染组SF在正常范围,与以往研究不符^{[19, 27]},可能与病例构成不同有关。

本研究显示4项指标联合检测对风湿性疾病的诊断价值明显比单项指标高,对恶性肿瘤的诊断价值也有所提高。但根据各ROC曲线分析参数可以看出,各指标单独或联合诊断的价值和截断值的确定,其正确指数(即约登指数)都不是很高,因此结果也不是很理想,尤其是感染组,可能是其病例的疾病构成差异较大所致。此外,本研究为回顾性分析研究,病例选择受限,对于ROC曲线分析,病例数显得不足。因此,本研究的结果可能只能作为参考,需在以后的工作中逐渐累积病例数,并进行多中心的前瞻性研究,以求更可靠的结果和诊断界值。