肝窦阻塞综合征(sinousoidal obstruction syndrome,SOS)是肝窦内皮细胞及中央静脉等肝内小静脉内皮细胞受损导致肝窦流出道受阻,从而引起的肝内窦性门脉高压症,是白血病和干细胞移植患者治疗后的一种并发症,临床上较少见。其发病机制尚不清楚,临床表现缺乏特异性,易造成误诊、误治^[1]。本研究回顾性分析12例SOS患儿的临床资料,总结分析SOS的特点,并结合文献复习,以提高临床对该病的诊治水平。

收集2012年8月至2014年6月我院住院治疗的12例SOS患儿的临床资料。12例SOS患儿中,男7例,女5例;年龄3岁2个月至12岁,平均5.88岁。

SOS的诊断标准参照文献^{[1, 2]},包括以下2~ 3项即可诊断:(1)高胆红素血症[血清总胆红素>34.2 μmol/L (2 mg/dL)];(2)肝肿大或右上腹痛;(3)由于体液潴留引起的体重增加(>2%基础体重)。并排除布加综合征、肝硬化、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、心源性肝损害、病毒性肝炎等其他引起黄疸和体重增加的疾病。

回顾性分析12例患儿的起病情况、临床表现、实验室检查及影像学表现、治疗结果及预后情况等。

8例患儿原发病为急性淋巴细胞白血病 (ALL),SOS最早发生在第4次大剂量甲氨蝶呤 (HDMTX)化疗时,最晚发生在第3年末维持治疗阶段,多发生于维持治疗方案化疗期间,均有使用6-巯嘌呤(6-TG)史;4例为异基因造血干细胞移植患儿,使用白消安/环磷酰胺(BU/CY)预处理方案,SOS出现在移植后4~10 d。

腹胀4例,肝区疼痛2例,发热2例,体格检查发现腹水征2例,肝肿大伴触痛9例,脾大 6例,浮肿1例,体重增加10例。

12例患儿均有不同程度的肝损害(表 1),转氨酶多数轻度升高,天门冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶比值>1有4例;胆红素以轻、中度升高为主;总蛋白降低11例,白蛋白降低8例。凝血功能检测中活化部分凝血活酶时间(APTT)延长7例,凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(Fib)基本正常。有7例患儿行血D-二聚体(D-D)检查,其中4例升高。血常规检测中,4例白细胞、粒细胞均降低,9例有不同程度的血小板降低(表 2)。

表 1(Table 1)

表 1 肝损害分级　（例）

表 1 肝损害分级　（例）

表 2(Table 2)

表 2 12 例患儿凝血功能及血常规检测结果

表 2 12 例患儿凝血功能及血常规检测结果

8例患儿行彩色多普勒超声检查,均可见弥漫性肝肿大,肝脏实质回声增粗、增强,分布不均;7例脾肿大;2例胆囊壁水肿增厚,3例腹水; 3例肝静脉变细,1例显示不清,1例彩色多普勒血流显像中肝静脉血流不显示。 4例行CT检查,均表现有肝脾大,2例肝内静脉未见显影,2例显示不清,1例门静脉分支走形僵硬、管腔扩张,胸水、腹水各2例,肝尾叶钙化、盆腔积液各1例。

2例行肝活检病理检查,1例示显微镜下见肝小叶结构存在、完整,细胞轻度肿胀、颗粒变性,无坏死区,肝窦内明显异型细胞浸润;另1例病理检查示肝组织局部肝窦扩张、肝细胞索萎缩,其余肝细胞水肿。8例原发病为白血病的患儿行骨髓细胞学检查,均提示完全缓解,未见复发。

12例患儿均予内科治疗,主要是护肝利胆降酶(如还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、葡醛内酯等)、抗凝及改善微循环(低分子肝素、前列地尔)、利尿、维持水电解质酸碱平衡、补充白蛋白等对症治疗。所有病例治疗后均好转。

SOS是一种因肝窦内皮细胞损伤导致肝窦纤维闭塞为特征的疾病,本质上属于肝血管病。目前认为该病的主要病因有:(1)服用含有吡咯烷生物碱的植物或中草药,如Gao等^[4]报道服用中草药如"土三七"引起SOS,亦有报告含砷的中药制剂可能引起SOS^[5]。(2)肿瘤化学药物以及免疫抑制剂的应用。在白血病患儿中,国内有学者报道与6-TG的使用有关^[6];而出现在造血干细胞移植过程中的SOS,有研究指出异基因移植及接受 BU/CY预处理方案是SOS的危险因素^{[7, 8]}。本研究中白血病患者8例,均有使用6-TG史;4例干细胞移植患者,预处理采用BU/CY方案,与文献报道相符^{[6, 7, 8]}。

SOS临床分型有急性、亚急性、慢性3种。急性型临床表现主要有肝肿大、上腹疼痛、黄疸及腹水、肝功能异常;亚急性或慢性则表现为不明原因的肝脾肿大、肝功能正常或轻微异常^[9]。本研究收集的12例SOS患儿,8例急性起病(白血病、干细胞移植各4例),其临床表现较典型,可及时发现并处理;4例为亚急性或慢性表现(白血病患者),起病过程隐匿,在门诊复诊过程中检查发现有肝大、肝功能异常,需结合影像学等检查诊断。

影像学检查对于肝血管性疾病具有辅助诊断和鉴别诊断价值。影像学检查如超声、CT对诊断 SOS有重要作用,并可在治疗过程中反复监测各征象的变化转归,指导临床治疗。SOS血管超声特征为肝窦前的血管显示良好,肝窦后的血管(肝静脉)变细、肝静脉周围带状肝回声减低、血流减慢(不严重时),或显示不清、血流消失(严重时)^[10]。 CT特征性表现为肝脏密度不均匀性下降,斑片状 /地图状强化,门静脉周围有"晕轮"征等^[11];本研究中8例患儿血管超声检查、4例CT检查均符合上述特征性表现。部分病例随访中定期复查肝脏超声,提示原有病变渐消失,恢复正常形态,提示预后较好。相比CT扫描而言,超声检查能较敏感地显示肝静脉大小及肝内血流动力学情况,无放射性且较为经济,对于已诊断的SOS的患者,可考虑采用超声检查随访。

肝脏病理组织学检查是诊断SOS的金标准^[2],急性期有肝窦阻塞和小静脉闭塞的典型表现,亚急性或慢性期可见中央静脉和小叶下静脉呈纤维素样静脉内膜炎,合并小叶中央纤维化。但白血病和移植患儿并发SOS时常存在凝血功能障碍,有出血风险,且病变初期病灶在肝内分布不均,活检结果存在变异性。对于中、重度SOS,当临床表现及影像学依据不充分时,方建议肝活检^[12],故现仍以临床诊断为主。

由于SOS临床上少见,易误诊其他可致门脉高压的疾病如布加综合征、肝硬化^[13]以及 aGVHD、白血病复发。布加综合征常见于高凝状态、腹部恶性肿瘤或腹部创伤等,多伴有下腔静脉阻塞体征(如下肢浮肿、溃疡,侧腹壁及背部纵行静脉曲张等),病理上布加综合征常伴有肝静脉血栓形成或腔静脉内膜样改变,主要累及较大的肝静脉,影像学检查可见肝静脉、下腔静脉或右房内有阻塞,与SOS的肝静脉变细、显示不清等改变不同。肝硬化患者有慢性肝病史或肝损害史,无下腔静脉阻塞表现,肝脏体积缩小,病理活检可见肝内假小叶形成,临床上需详细询问病史、完善嗜肝病毒、影像学等检查以鉴别。干细胞移植患者,需与aGVHD鉴别^[14]。aGVHD亦有肝功能异常,但常常伴随皮疹或消化道症状(如腹泻),肝功能以胆红素、碱性磷酸酶升高较显著,转氨酶轻度升高,肝活检可见内皮炎、汇管区淋巴细胞浸润、胆管周围炎、胆管破坏。此外,对于不明原因的肝肿大的白血病患者,尤其亚急性或慢性起病的SOS患儿,易误为白血病复发,从而导致部分SOS患者漏诊。

根据病情轻重,SOS可分为3种类型^[2]:轻型符合SOS标准,病情较轻,无需治疗,为自限过程;中型有明确的肝功能损害,需要对体液潴留、肝肿大进行治疗,可完全恢复;重型多导致死亡或恢复期长于100 d。SOS的治疗无特异性,主要是对症支持治疗^[15]。早期应用抗凝药物治疗是影响预后的重要因素之一。常用的抗凝药有:低分子肝素、前列地尔、抗凝血酶Ⅲ等。本研究急性期患者中,一旦诊断,及时应用抗凝药物,辅以护肝、利尿、成分输血、补充白蛋白、维持水电解质平衡等处理,均取得良好的治疗效果。本组病例预后与文献中提及的SOS病死率高^[16]不同,原因考虑为:近年来关于化疗引起的SOS报道增多,对该病认识加强,能在疾病早期及时诊断,减少SOS发展为重型的机会;此外,所收集病例临床符合SOS的诊断标准,肝损害多为轻中度,病情以轻中型为主,故经对症治疗后预后均较好。国外文献报道去纤苷为目前预防和治疗SOS效果确切的药物^[17],在我国应用较少,有待更多的临床研究。

总之,SOS作为一种临床上少见的肝血管疾病,容易漏诊、误诊,对于使用6-TG的白血病患者及采用BU/CY方案预处理的干细胞移植患者,应密切观察其临床表现、血常规、肝功能及凝血功能等理化指标,对于有肝肿大、体重突然增加、肝功能异常等表现的患者,需警惕SOS的发生,可结合腹部超声、CT等影像学检查,并排除相关疾病,争取早期诊断、治疗。可采用超声检查随访,轻中型SOS预后较好。对于急性期患者,治疗应积极、及时,对于亚急性和慢性SOS,不要误为血液病复发。