注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)以注意缺陷、控制力差、学习困难为主要临床特征,是儿童时期最常见的一种发育行为障碍性疾病^[1]。大多数学者认为儿童ADHD的发生是生物-心理-社会因素共同作用所致,即受到家庭环境、社会环境影响,也与遗传因素、脑内生物化学物质递质不足有关^{[2, 3]}。近年来,关于ADHD与儿童体内微量元素含量关系的研究较多,部分研究表明儿童血清锌水平的下降可能与ADHD的发生有关^{[4, 5]}。为客观评价血清锌含量与儿童ADHD发生的相关性,本研究采用Meta分析的方法综合分析ADHD儿童与正常儿童血清锌水平的关系,为早期干预及预防ADHD提供依据。

检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库、万方数据库和PubMed数据库,结合手工检索及文献追溯的方法,采用关键词与主题词相结合的检索方法,收集2000~2015年公开发表的关于中国儿童ADHD血清锌水平变化情况的病例对照研究文献。中文文献检索词包括: "多动症" "注意缺陷多动障碍" "锌" ,英文检索词包括: "ADHD" "attention deficit hyperactivity disorder" "zinc" "Chinese"。

(1)研究对象为中国儿童;(2)入选文献均为探讨ADHD组与对照组血清锌水平关系的病例对照研究;(3)研究设计合理和统计方法选用正确。

(1)研究没有设立对照组;(2)综述文献;(3)重复发表的文献;(4)无法获取定量数据或数据存在明显错误的文献。

采用NOS标准对入选的病例对照研究进行文献质量评价。具体条目包括:研究对象的选择(4分),组间可比性(2分),暴露因素测量(3分)。

利用Stata 12.0软件对提取的数据进行统计分析。采用Q检验和I²统计量进行异质性检验,检验水准为0.1^[6],如果异质性检验结果P ≥ 0.1、I² < 50%,认为各研究间没有异质性,选用固定效应模型;如果异质性检验结果P < 0.1、I²>50%,则认为研究间存在异质性,选用随机效应模型。利用Egger's检验方法检验研究是否存在发表偏倚^[7]。

根据文献资料入选及排除标准,共有17篇文献纳入本次Meta分析,累计病例2 177例,对照2 900例,文献基本情况见表1。

表 1(Table 1)

表 1 纳入文献基本资料

表 1 纳入文献基本资料

本次Meta分析共纳入17篇文献,异质性检验结果表明,纳入文献存在高度异质性(χ²=2383.38,P < 0.05,I²=99.3%),故采用随机效应模型进行Meta分析,合并效应值SMD=-1.33,95% CI:-2.22~-0.44,表明ADHD组儿童血清锌水平明显低于正常对照组(Z=2.93,P=0.003),见图1。

图 1 Meta 分析结果森林图 注:I2=99.3%,表明各研究间异质性较高。Meta分析合并结果病例组与对照组血锌水平标准化均差(SMD)=-1.33,P=0.003,表示病例组血锌水平明显低于对照组。

从可能影响异质性的因素(发表年限、地区、样本量、NOS评分值、病例对照比值)中筛选出样本量为异质性因素(P=0.018),见表2。

表 2(Table 2)

表 2 Meta回归分析结果

表 2 Meta回归分析结果

按照样本含量是否≥ 300或者是否≥ 150分别分为两个亚组,各亚组分析结果均提示ADHD组儿童与正常对照组血清锌水平差异有统计学意义,分组后各研究间异质性幅度有所下降,但异质性仍然很高,样本量过少或过高是影响各研究间异质性的主要原因。

表 3(Table 3)

表 3 亚组分析结果

表 3 亚组分析结果

分别去除大样本研究文献和NOS评分较低文献,敏感性分析结果与总体Meta分析结果趋向一致,提示本研究敏感性分析结果较好,见表4。

从绘制的漏斗图可知,各研究效应的散点图围绕中心线排列对称性较好。采用Egger's检验分析漏斗图对称性,计算出P=0.17,说明该研究没有明显的发表偏倚存在,见图2。

表 4(Table 4)

表 4 敏感性分析结果

表 4 敏感性分析结果

图 2 Meta分析结果漏斗图

目前认为ADHD发病可能是由于中枢神经系统儿茶酚胺如多巴胺、去甲肾上腺素的代谢异常所致^[23]。而锌被认为是中枢神经系统中的一种神经递质,体内锌含量的变化可能会导致神经系统功能紊乱,从而引起神经精神症状的发生。Arnolod等^[24]研究表明体内锌含量下降会促使多巴胺-β-羟化酶活性增加,从而多巴胺向去甲肾上腺素转化增多,体内去甲肾上腺素上升会促进患者产生易怒、过度活动等症状。

本研究Meta分析结果显示,血清锌与ADHD之间存在关联性,ADHD组儿童血清锌水平明显低于正常对照组,与Viktorinova等^[25]研究结果一致。而Ghanizadeh等^[26]开展的一项随机对照试验表明,无论单独或组合服用含锌药物,ADHD儿童症状均没有得到改善。其原因可能是由于锌缺乏仅是促使ADHD发生的一个危险因子,ADHD的发生是多重因素影响下的共同作用。国内谭利娜等^[27]研究表明血清铁蛋白水平的下降可能与ADHD的发生有关,而刘佩意等^[28]研究发现儿童血铅水平的升高也是ADHD发生的危险因素之一。

本研究Meta分析异质性较高,Meta回归分析提示异质性主要来源是各研究间样本量差距较大。进一步亚组分析结果表明,样本量过少或过多均会导致合并结果异质性较高。样本量过少可能会导致样本量代表性差,而样本量过多会导致组间混杂因素不易控制。

本研究还存在以下局限性:做Meta回归分析异质性来源时,由于年龄因素只能纳入7个观察结果,无法满足Meta分析入选协变量的基本要求(≥ 10个观察结果),因此无法探讨年龄因素是否是研究间的异质性来源之一。

总之,本研究显示ADHD儿童血清锌水平明显低于正常儿童,血清锌水平的下降可能与ADHD的发生有关。