甲基丙二酸血症（methylmalonic academia,MMA）属于常染色体隐性遗传病，为先天性有机酸代谢异常中最常见的类型^[1]，其发病机制是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）或其辅酶钴胺素（维生素B12）缺陷导致机体三羧酸循环及氧化磷酸化障碍，使甲基丙二酸、丙酸及β羟丁酸等异常代谢产物蓄积，造成以中枢神经系统损害为主的多系统损伤^[2-3]。MMA临床表现各异，缺乏特异性，多以神经系统损害为首发表现，而以其他脏器受累症状起病的患儿很容易被误诊、漏诊，以致失去早期治疗时机，影响预后。为提高临床医生对该病的认识，达到早期诊断、早期治疗和改善预后，现将本院诊治的合并多系统损伤的9例MMA患儿报告如下。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选取2014年1月至2016年1月在我院儿科诊断为MMA并出现多系统损害的住院患儿9例为研究对象，其中男4例，女5例，来我院首次就诊年龄为2个月至11岁，中位年龄为2岁。

1.2 纳入及排除标准

（1）用气相色谱/质谱联用（GC/MS）对所有患儿进行尿甲基丙二酸含量测定，明显超过正常值范围^[4]，9例患儿均行基因检测，明确符合MMA的诊断。（2）排除其他有机酸代谢异常疾病及维生素B12缺乏所致继发性MMA。（3）检测血清同型半胱氨酸水平，若血清总同型半胱氨酸浓度高于15 μmol/L，则诊断为MMA合并同型半胱氨酸血症^[5]。见表 1。

2 结果 2.1 临床表现

临床首发症状：2例以呼吸困难首发，3例以呕吐首发，1例以嗜睡首发，1例以贫血首发，1例以发热首发，1例以皮肤黄染首发，见表 2。

2.2 家族史

病例2患儿有明确阳性家族史，患儿哥哥生后2个月时确诊MMA，已死亡。病例7患儿有可疑阳性家族史，患儿姐姐3岁时猝死，具体病因不明。

2.3 辅助检查

（1）血常规：9例患儿血常规提示大细胞性贫血，其中5例重度贫血，2例中度贫血，2例轻度贫血；3例三系减少。（2）尿常规：6例患儿尿常规提示血尿、蛋白尿。（3）血生化：心肌酶异常4例，肝功能异常2例，肾功能异常2例。（4）超声学检查：心脏超声示8例患儿心脏结构改变，其中4例合并肺动脉高压，3例合并心功能衰竭，3例合并室壁或室间隔增厚，3例合并卵圆孔未闭，1例合并房间隔缺损，1例合并心肌致密化不全；病例6患儿心脏超声提示左室内血栓形成，病例9患儿下肢血管超声提示左侧髂外静脉、股总静脉、股浅静脉、腘静脉、胫后静脉、腓静脉血栓形成。（5）CT检查：7例患儿行肺部CT检查，其中5例肺部可见斑片状、磨玻璃样影，边缘模糊，提示肺血管炎性表现（图 1）。（6）其他检查：6例患儿行骨髓穿刺术，骨穿结果均提示巨幼细胞性贫血。2例患儿行肾穿刺病理活检术，病例6肾活检结果符合缺血性肾损伤。病例8肾活检结果符合慢性间质性肾炎。见表 2。

2.4 治疗及结局

9例患儿确诊后均立即给予维生素B12、左卡尼汀、叶酸等治疗，饮食上给予低蛋白高热量饮食，其中2例症状好转出院；6例治疗效果差，家属放弃治疗；1例死亡。

3 讨论

MMA是一种常染色体隐性遗传病，主要是由于甲基丙二酰辅酶 A 变位酶自身缺陷或其辅酶钴胺素代谢缺陷，导致甲基丙二酸及甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积^[6]，影响三羧酸循环和糖代谢，造成酸中毒和低血糖，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤[7-8]。MMA分为MCM缺乏及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢异常两大类。变位酶缺陷又分为完全缺陷的mutO型和部分缺陷的mut-型。钴胺素代谢异常包括5个亚型：两种为腺苷钴胺素（AdoCbl）合成缺陷，包括线粒体钻胺素还原酶（cblA）及腺苷转移酶（cblB）缺乏；3种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢障碍导致腺苷钴胺素和甲基钴胺素（MeCbl）合成缺陷（CblC、CblD、CblF）。

MMA发病年龄各异，新生儿期至成人期均可发病，临床表现复杂多样，缺乏特异性，极易漏诊、误诊。MMA常表现为多脏器受损^[9]，神经系统受累多表现为喂养困难、嗜睡、智力或运动发育落后、肌张力降低等，严重者可表现为抽搐发作、脑萎缩；血液系统受累多表现为巨幼细胞性贫血、粒细胞减少、血小板减少等；泌尿系统受累多表现为血尿、蛋白尿，严重者可出现肾功能衰竭；心血管系统受累多表现为肺动脉高压、心脏结构改变、心肌致密化不全，严重的肺动脉高压、心功能衰竭可致猝死；呼吸系统受累多表现为间断发热、咳嗽，间质性肺炎，严重者可表现为呼吸困难、呼吸衰竭；消化系统受累多表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻。

MMA出现各个脏器损害的机制是MMA患者体内有毒代谢产物如甲基丙二酸、甲基枸橼酸的异常蓄积，影响三羧酸循环，线粒体能量合成障碍，引起一系列与线粒体功能不良有关的症状或体征，从而引起神经、骨髓、肾脏、心血管等多脏器损害。此外，同型半胱氨酸氧化产生的大量中间产物如自由基和过氧化氢等抑制血管内皮细胞一氧化氮合成和释放，导致血管功能异常、血管内皮细胞受损，直接造成脏器血管内皮损伤，引起血管内皮细胞功能紊乱，表现为大动脉的动脉粥样硬化以及静脉、小血管的血栓形成^[10]，造成心血管及肾脏等脏器受累。同型半胱氨酸亦是高血压等心血管疾病发生的独立危险因素，既往有报道指出，合并型MMA患者发生肺动脉高压可能与静脉血栓的形成有关^[11]。而肺动脉高压可引起继发性肺血管炎，肺血管炎常伴肺影像学表现异常，但缺乏特异性，常见肺影像学改变为空腔、结节，有出血时则表现为弥漫性磨玻璃影^[12]。

MMA多以神经系统损伤为首发症状，以神经系统损伤起病及有可疑或明确阳性家族史的患儿易引起家属及医生的重视，能早期诊断、早期治疗，而以其他脏器受累症状起病的患儿早期多不能引起家属及医生的重视，以致失去早期治疗时机，影响预后。本研究9例患儿中，2例以呼吸困难首发，3例以呕吐首发，1例以嗜睡首发，1例以贫血首发，1例以发热首发，1例以皮肤黄染首发，病初均未考虑遗传代谢病可能，并分别根据患儿临床表现给予针对性治疗及脏器保护治疗，但治疗效果均不理想，病情呈间歇性加重，且均出现多脏器损伤，其中9例血液系统受累，表现为不同程度贫血，8例心血管系统受累，表现为心脏结构改变、肺动脉高压，8例呼吸系统受累，表现为间质性肺炎、胸部CT示血管炎性表现，7例泌尿系统受累，表现为血尿、蛋白尿、肾功能衰竭，6例消化系统受累，表现为间断呕吐、腹痛，6例神经系统受累，表现为嗜睡、生长及智力发育落后、抽搐，9例患儿病情用儿童常见性疾病不能解释，考虑遗传代谢病可能，遂行遗传代谢病筛查及基因检测，结果均符合MMA诊断，其中1例患儿最长病程达6年，确诊时已合并肾功能衰竭、呼吸衰竭、心功能衰竭，失去早期治疗时机，治疗效果差。

MMA临床表现多样，无特异性，个体差异性也较大，现临床医师对本病的认识尚不足，极易造成漏诊或误诊^[13-14]，需提高警惕。通过本研究9例患儿的治疗经过得出此经验：对于不明原因出现智力或生长发育落后、间断性呕吐、顽固性巨幼细胞性贫血、肺动脉高压、间质性肺炎、胸部CT示血管炎性表现、肾脏损害等临床表现，经积极对症治疗效果不理想，病情呈间歇性加重，出现多系统损伤的患儿，特别是伴有明确或可疑阳性家族史者，均应要考虑到MMA可能^[15]，并尽早进行遗传代谢病筛查及基因诊断，以达到早期诊断。早期诊断、长期治疗可以有效改善预后，因此早期诊断很关键。