新生儿胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome, MAS）是指胎儿在宫内或产时吸入胎粪污染的羊水，引起以通气障碍为主的严重肺部疾病。文献报道，国内因MAS导致的新生儿病死率为7.0%~15.8%^[1]。而新生儿肺出血（neonatal pulmonary hemorrhage, NPH）是指新生儿期肺大量出血，至少累及2个肺叶，其发病率仅占活产婴儿的0.1%~0.5%，尸检发病率高达40%~84%，死亡率约38%~57%^[2-3]。MAS若并发NPH，将加重呼吸衰竭，造成抢救难度加大，病死率增加。高频振荡通气（high-frequency oscillatory ventilation, HFOV）作为一种肺保护性通气策略越来越多的应用于新生儿呼吸衰竭的治疗。文献报道，HFOV联合外源性肺表面活性物质（PS）成功应用于MAS或NPH的治疗^{[2, 4]}。但是，对于重型MAS并发NPH患儿，HFOV联合PS治疗疗效国内外未见报道。为了探讨HFOV联合PS治疗MAS合并NPH的有效性和安全性，本研究回顾性分析我院NICU进行机械通气的重型MAS合并NPH患儿的临床资料，现报道如下。

2012年12月1日至2015年12月1日在本院确诊为重型MAS并同时并发NPH的患儿48例，所有患儿均有羊水胎粪污染史，生后出现呼吸窘迫，而需机械通气^{[1, 5]}。NPH诊断标准符合2001年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定《新生儿肺出血诊断与治疗方案》标准^[6]。NPH均为气管内吸出大量（1 mL以上）鲜红色血性液体，排除气管插管损伤所致，且均发生在生后24 h内。本院分娩17例，外院转入31例；男24例，女24例；平均入院时间3.8±3.9 h；平均胎龄39.6±1.3周，足月儿47例，早产儿1例（胎龄35周）；平均出生体重3 236±525 g，出生体重1 500~2 500 g 4例， > 2 500 g 44例；顺产33例，剖宫产15例；1 min Apgar评分1~3分8例，4~7分16例，8~10分24例，生后予气管插管、气管内吸痰21例。

排除标准：（1）入院不足24 h死亡或放弃治疗；（2）先天膈疝；（3）染色体病；（4）先天性复杂型心脏病；（5）先天大脑发育畸形；（6）10 min Apgar评分 < 3分，复苏后仍处于昏迷状态；（7）NPH发生于出生24 h后。

依据不同治疗方法，将48例重型MAS合并NPH患儿分为HFOV+PS组（试验组，n=25），HFOV组（对照组，n=23）。两组患儿性别、发病日龄、胎龄、出生体重、1 min Apgar评分的差异均无统计学意义（P > 0.05）。本研究获得医院人体试验委员会批准及监护人书面知情同意。

所有患儿予以保暖，注射用血凝酶气管内注入，抗休克（多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、氢化可的松、输注血浆和冷沉淀），抗感染，维持有效器官功能灌注等治疗，部分患儿因并发气胸和持续肺动脉高压（PPHN）/低氧性呼吸衰竭，予行胸腔闭式引流和一氧化氮吸入治疗。

48例患儿均用STEPHANIE（德国产）呼吸机，采用经口气管插管，初调参数：吸入氧浓度（FiO₂）0.6~1.0，平均气道压（MAP）8~12 cm H₂O，吸气时间（Ti）33%，频率（RR）8~12 Hz（1 Hz=60 bpm），振幅3~5级（振荡压20~50 cm H₂O），以能看到胸廓明显振动为度，胸片显示右横膈在第8~9后肋。发现NPH后MAP升至12~25 cm H₂O，根据血气调整呼吸机参数，当FiO₂≤40％，MAP≤8 cm H₂O，血气正常时，气管内吸引未见血性痰时，可过渡到同步间歇指令通气（SIMV），撤机后给予经鼻塞持续正压通气（CPAP）。

试验组患儿采用凯西公司提供的PS（猪肺磷脂，商品名：固尔苏120 mg/剂），21例患儿发生NPH时间为生后4.2±3.0 h，上机时间为生后4.0±3.2 h，上机前气管内吸痰为血性液体，HFOV 2~4 h后气管内吸引血性液体减少时予PS气管内注入。首次剂量为100~200 mg/kg，3例患儿重复使用第二剂PS，剂量为100 mg/kg。PS应用前吸净气道内分泌物，PS注入后气囊快速加压通气1 min随后接上呼吸机。4例患儿上机前未发现NPH，因PaO₂/FiO₂（P/F）值 < 300诊断为重型MAS合并急性肺损伤^[7]，予PS首次剂量为100~200 mg/kg气管内注入，发生NPH时间为上机后6~8 h，PS治疗方案同前。

比较两组患儿上机时及上机后6、12、24、48 h的血气分析，计算P/F值、OI值（FiO₂×MAP×100/PaO₂），比较两组患儿的机械通气时间、NPH停止时间（NPH停止标准：气管内无血性液体吸出，血气或SaO₂正常，呼吸机参数可下调，胸片示两肺透光度增强）、住院时间、并发症、病情转归及预后情况等。

采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，计数资料用例（％）表示，两组间比较采用t检验或χ²检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

两组患儿在上机时（0 h）的PaO₂、PaCO₂、OI值及P/F值比较差异均无统计学意义（P > 0.05），但在上机后6、12、24、48 h时试验组的PaO₂、OI值及P/F值优于对照组（P < 0.05）。PaCO₂在上机后12、24、48 h低于对照组（P < 0.05），见表 1。

表 1

表 1 两组患儿血气分析及氧合指标比较（x±s）

表 1 两组患儿血气分析及氧合指标比较（x±s）

两组间气漏综合征、PPHN、休克、缺氧缺血性脑病（HIE）、脑室内出血（IVH）、呼吸机相关性肺炎（VAP）等发生率差异无统计学意义（P > 0.05），见表 2。

表 2

表 2 两组患儿并发症的比较[n（%）]

表 2 两组患儿并发症的比较[n（%）]

试验组治愈23例（92％），2例放弃治疗自动出院；对照组治愈20例（87％），1例死于感染性休克，1例因重度HIE放弃治疗自动出院后死亡，1例放弃治疗自动出院。两组治愈率差异无统计学意义（P > 0.05）。试验组NPH时间、呼吸机治疗时间均较对照组明显缩短，两组住院时间差异无统计学意义（P > 0.05），见表 3。

表 3

表 3 两组转归及预后比较[（x±s）或n（％）]

表 3 两组转归及预后比较[（x±s）或n（％）]

文献报道，MAS占发展中国家新生儿呼吸衰竭病例的10%，死亡率高达39%^[8]。MAS并发NPH将加重呼吸衰竭，病死率增加。本研究入组病例均为重型MAS并发NPH，上机前P/F < 300，提示重型MAS合并急性肺损伤^[7]，严重缺氧、酸中毒引起肺小动脉收缩，肺血管内压力增高，毛细血管通透性和脆性增加，易致破裂出血。同时胎粪通过趋化中性粒细胞和巨噬细胞释放氧自由基，使肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞受损伤，破坏肺泡－毛细血管屏障，导致毛细血管通透性增加，肺组织发生广泛的间质和肺泡水肿，从而导致肺出血^[8]。文献报道NPH高危因素包括围生期窒息、感染、动脉导管未闭、产房复苏、胎龄小、低出生体重、肺表面活性物质的使用、缺乏产前激素、输血等，PS剂量越大NPH发生率越高，但多元回归分析结论为两者并无相关性^[3]。通常生后24 h内发生的NPH多与围产因素有关^[9]，为减少混杂偏倚，本研究纳入48例病例NPH均发生在生后24 h内，其中足月儿47例，两组胎龄、出生体重和1 min Apgar评分比较差异无统计学意义。

Kaneko等^[10]报道证实外源性PS治疗MAS并发NPH有效。本研究结果表明，与单纯HFOV治疗相比，HFOV+PS可以明显改善重型MAS并发NPH的氧合和通气功能，试验组PaCO₂在12、24、48 h后低于对照组，上机24 h和48 h后的PaCO₂显示出过度通气，主要原因考虑试验组应用PS后，补充了外源性的PS，缩短了肺出血的时间，迅速地改善患儿的通气功能，且HFOV是主动呼气，可以迅速地排出CO₂有关。因过度通气易造成脑血流量减少，缺氧加重，尤其对于早产儿可加重颅内出血，虽然本研究中两组HIE和IVH发生率比较无统计学差异，在今后临床工作中仍需谨慎调节呼吸机参数，避免过度通气或通气不足。本研究显示，与对照组比较，试验组的呼吸机治疗时间、NPH持续时间明显缩短，提示HFOV+PS治疗重型MAS并发NPH疗效高于单纯HFOV。文献报道NPH患儿的气道吸出的PS中，总磷脂和主要成分卵磷脂（PC）、磷脂酰甘油（PG）明显减少，同时NPH患儿的支气管肺泡灌洗液中SP-A水平明显下降，与NPH的严重程度呈负相关^[11]。NPH时肺泡渗出液中含大量大分子蛋白质，可直接抑制PS的活性^[12]。HFOV以其小潮气量、高恒定的MAP产生的持续压迫止血作用，振荡气流可促进呼吸道纤毛摆动并使呼吸机黏液层附着力降低，有利于气道内胎粪和血性分泌物排出。HFOV+PS更有优势的机制在于：HFOV可使闭塞的小气道和肺泡开放，减少炎性细胞的浸润，有利于外源性PS均匀分布，同时极快的通气频率加快了外源性PS在小气道的分布，其独特的气体交换方式也有利于肺泡壁上外源性PS均匀分布^[13]，从而降低肺泡表面张力，防止肺泡萎缩，改善肺顺应性和氧合，缩短上机时间和NPH持续时间。

另外，本研究发现两组住院时间、并发症发生率、治愈率的差异无统计学意义，提示气管内注入PS虽然是安全、有效的，但不能改善患儿的重要并发症和预后。有文献认为预防性使用PS会快速降低肺内压，促进导管水平左向右分流，增加NPH发生率，而治疗性使用PS并不会增加该风险^[14]。罗菲菲等^[15]的Meta分析显示PS治疗MAS组与未用PS治疗MAS组对比肺出血发生比例差异无统计学意义。本研究中，试验组4例患儿NPH前使用PS治疗，其中3例心脏彩超监测无PDA，1例PDA宽约0.3 cm，呈双向分流，且PS治疗后复查胸片双肺透亮度未见明显下降，考虑NPH发生主要与基础疾病有关，因样本量少，PS治疗重型MAS是否增加NPH风险仍有待规范大规模、多中心的随机对照研究论证。

综上所述，HFOV联合PS治疗重型MAS并发NPH有显著的疗效，具有较好的临床应用价值。本研究不足之处在于系回顾性研究，纳入病例NPH发生于生后24 h内，从而限制了样本量；其次重型MAS并发NPH是新生儿期的急危重症，并发症多，本研究因样本量少，仅对比气漏综合征、PPHN等不足以全面评估患儿预后，将有待于大样本、前瞻性、多中心的随机对照研究进一步证实。