咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma, CVA）是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，患者无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性且支气管扩张剂治疗有效^[1]。CVA在我国儿童慢性咳嗽病因多中心研究中占据首位^[2]。Todokoro等^[3]研究发现，平均约有30%的儿童CVA最终发展为典型哮喘，从而出现明显的喘息症状。经典的治疗方法主要是糖皮质激素和支气管扩张药吸入治疗。孟鲁司特钠是一种强效选择性半胱氨酰白三烯１受体（CysLT1Rs）拮抗剂，竞争性阻断CysLT1Rs的促炎效应，已有一些学者对其联合布地奈德在CVA的应用上进行了研究和探索，并取得了可喜的成果。本研究于2015年12月系统检索国内外相关文献，系统分析了孟鲁司特钠联合布地奈德雾化治疗儿童CVA的疗效和安全性，为临床治疗和合理用药提供有效的循证医学依据。

计算机检索CNKI、万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、PubMed、EMbase、BioMed Cenral数据库等，收集有关孟鲁司特钠联合布地奈德雾化吸入治疗儿童CVA的随机对照研究文献。检索时间为各数据库建库至2015年12月。中文检索词：孟鲁司特钠、顺尔宁、布地奈德、咳嗽变异性哮喘、儿童。英文检索词：montelukast，budesonide，cough variant asthma，child。

（1）文献类型：随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），无论是否采用盲法、有无失访。

（2）研究对象：年龄 < 14岁；符合2008年中华医学会儿科学分会呼吸学组修订的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》中CVA的诊断标准^[4]。

（3）干预措施：对照组采用布地奈德雾化吸入治疗；观察组采用孟鲁司特钠口服联合布地奈德雾化吸入治疗；剂型、剂量不限；疗程≥8周。

（4）结局指标：①总有效率。参照全国儿科哮喘防治协作组儿童哮喘防治常规（试行）^[5]制定疗效评价标准，显效：患儿治疗后1周内咳嗽等临床症状完全消失，胸片正常，3个月内无复发现象；有效：患儿治疗后1周内咳嗽等临床症状显著好转，在1个月内临床症状基本消失或完全消失，3个月内无复发现象；无效：患儿治疗后临床症状无显著好转，甚至恶化。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100％。②第一秒用力呼气容积（FEV₁）。③第一秒用力呼气容积百分比（FEV₁%）。④呼气流量峰值（PEF）。⑤复发率。⑥不良反应。

（1）排除重复发表的文献以及数据统计分析明显错误的文献；（2）排除非中、英文文献；（3）排除肝肾功能异常病例。

由2名研究人员分别独立阅读每一篇文献的题目和摘要，并仔细阅读可能纳入Meta分析的文献全文，独立提取数据并交叉核对，如发生分歧则通过讨论决定，信息不全时联系文献作者咨询，仍未获得信息时记为不清楚。根据Cochrane协作网工作手册5.1.0推荐的偏倚风险评估标准^[6]，对以下指标进行评价：随机方法、分配隐藏、不完整资料偏倚、结果报告完整性、其他潜在影响真实性因素。同时采用Jadad评分量表对原始研究进行评分。

使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对提取的数据进行Meta分析。二分类变量资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）为效应指标，由于各研究之间测量时间不同，计量资料采用标准均数差（std. mean difference, SMD）及其95%CI为效应指标，P≤0.05示差异有统计学意义。采用χ²检验对纳入研究结果之间的异质性进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I²定量判断异质性的大小。若P < 0.1，I² > 50%，则认为纳入研究之间存在异质性，采用随机效应模型分析；反之，则采用固定效应模型分析。

根据检索策略，最初获得文献645篇（中文期刊606篇，英文期刊39篇），阅读文题和摘要，以及按照纳入及排除标准进一步仔细阅读全文，对部分数据不全的文献联系原作者，最终纳入11篇文献^[7-17]，均为中文文献，共计受试者1 097例（其中观察组543例，对照组554例）。纳入研究的基本情况见表 1。

表 1

表 1 纳入研究的基本情况

表 1 纳入研究的基本情况

采用Cochrane协作网偏倚风险评估工具^[6]对所有纳入文献质量评价。5篇文献^{[8-10, 12-13]}明确说明了随机方法；1篇文献^[13]明确说明了分配隐藏；所有文献均没有明确提出实施盲法；1篇文献^[11]提出有患者失访退出；3篇文献^{[9, 12, 15]}包括了所有的结局指标。作者尝试与纳入文献作者联系，以便获得缺失的必要信息，但部分没有获得回复。采用Jadad评分量表对原始研究进行评分，总分5分，其中5篇文献^{[8-10, 12-13]}评分为3分，为高质量文献；6篇文献^{[7, 11, 14-17]}评分为2分，为低质量文献。

以总有效率为结局指标的文献有9篇^{[7-13, 15, 16]}。观察组452例患者中427例有效；对照组463例患者中365例有效。各研究之间存在同质性（P=0.18，I²=29%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组患者总有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR=1.20，95%CI：1.14~1.26，P < 0.00001]（图 1）。

图 1 总有效率的Meta分析森林图

11篇文献均以FEV₁为结局指标，并分别测量了两组患者治疗前后的FEV₁。两组患者治疗前FEV₁值组间比较无明显差异，治疗后与治疗前相比差异均有统计学意义。各研究之间存在高度异质性（P < 0.00001，I²=90%），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组患者FEV₁改善情况显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[SMD=0.99，95%CI：0.58~1.39，P < 0.00001]（图 2）。

图 2 第一秒呼气容积（FEV1）的Meta分析森林图

有9篇文献^{[7-9, 11, 12, 14-17]}分别测量了两组患者治疗前后的FEV₁%改善情况。观察组495例，对照组506例。两组患者治疗前FEV₁%组间比较无明显差异，治疗后与治疗前相比差异均有统计学意义。各研究之间存在高度异质性（P < 0.00001，I²=95%），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组患者FEV₁%改善情况显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[SMD=1.72，95%CI：1.09~2.35，P < 0.00001]（图 3）。

图 3 第一秒用力呼气容积百分比（FEV1%）的Meta分析森林图

以PEF为结局指标的文献有9篇^{[8-10, 12-17]}，其中2篇^{[10, 13]}PEF单位为L/M，其余为L/S，并分别测量了两组患者治疗前后的PEF改善情况。观察组428例，对照组439例。两组患者治疗前PEF组间比较无明显差异，治疗后与治疗前相比差异均有统计学意义。各研究之间存在中度异质性（P=0.005，I²=63%），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组患者PEF改善情况显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[SMD=0.67，95%CI：0.44~0.90，P < 0.00001]（图 4）。

图 4 呼气流量峰值（PEF）的Meta分析森林图

4篇文献^{[9, 12, 15, 17]}以复发率为结局指标，随访时间为6个月至2年。观察组259例患者中16例复发；对照组260例患者中47例复发。各研究间存在同质性（P=0.86，I²=0%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组患者复发率低于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR=0.34，95%CI：0.20~0.59，P < 0.00001]（图 5）。

图 5 复发率的Meta分析森林图

纳入的11篇文献中，4篇提到了不良反应，主要有头晕、恶心、消化不良等症状，均未给予特殊处理，且自行消失。观察组16例发生不良反应，对照组为18例。各研究之间存在同质性（P=0.90，I²=0%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义[RR=0.89，95%CI：0.47~1.68，P=0.72]。

选取FEV₁为指标绘制倒漏斗图（图 6），结果显示大部分数据点分布在倒漏斗图的左、上部，个别数据点分布在倒漏斗图的外部，提示本研究存在发表偏倚的可能性较大。

图 6 两组患者FEV1的Meta分析漏斗图

CVA的发病机制与典型哮喘相似，是由免疫、遗传和环境等因素共同作用所引起气道慢性炎症、气道高反应性、变应原致敏和气道重构等^[18]。近些年来的研究发现，半胱氨酰白三烯（CysLTs）作为体内重要的炎症介质，在CVA的发生发展中起了很重要的作用^[19]。CVA目前尚不能够完全治愈，只能通过药物治疗控制。国内外指南广泛推荐的CVA治疗方法是吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂^{[1, 20]}，但糖皮质激素不能抑制CysLTs的合成和释放。同时，高剂量的激素吸入可从肺吸收，从而直接导致全身的不良反应。为达到临床控制目标，GINA指出增加一种控制药物的效果要优于单纯增加激素剂量^[20]。孟鲁司特钠作为一种选择性CysLT1Rs拮抗剂，被推荐用于单纯吸入性糖皮质激素治疗控制不理想的病人联合应用^[21]。Majak等^[22]研究认为，CysLT1Rs拮抗剂的白三烯效应可通过与体内受体竞争结合，对CysLT1s所导致的炎症发挥药理作用。

本Meta分析纳入的11项研究，均是在传统的布地奈德吸入的同时，加入孟鲁司特钠口服治疗，相比单用布地奈德，在总有效率以及改善FEV₁、FEV₁/FVC%、PEF方面均有显著提高，复发率明显降低，且不良反应发生率两者差异无统计学意义。

本研究有以下的局限性：（1）文献质量欠佳，部分研究随机方法没有明确说明，均没有提及双盲，一定程度上影响了结果的证据强度，可能存在选择性偏倚；（2）研究样本量较小，且均为中文文献，可能存在潜在的发表偏倚；（3）各研究联合用药的剂量、用药方法和疗程等不完全一致，且选用的评价指标也不尽相同，可能对文献的整体评价造成一定的偏倚。

综上所述，本Meta分析显示，在中国人群中，与单独使用布地奈德治疗儿童CVA相比，孟鲁司特钠联合布地奈德的疗效显著增加，且未增加相关药物不良反应的发生。但受纳入研究方法学质量和样本量的限制，该结论仍需要大规模、高质量、多中心随机对照临床研究，采取标准化实验流程及评价指标进行验证，并确定最佳联合用药剂量、疗程和适用人群等，为儿童CVA的临床治疗提供强有力的循证医学依据。