患儿，男，2岁，因咳嗽10+ d、发热5 d第6次入院。患儿10余天前因受凉后出现阵发性连声咳、早晚为多，有痰，无气促、呕泻等，外院予以头孢硫脒、头孢地嗪、炎琥宁等治疗5 d，咳嗽无明显好转，近5 d出现发热、最高体温39℃。转诊我院，以“发热查因”收入院。起病以来，精神、睡眠可，食纳稍差，大小便正常，体重无减轻。

既往史：患儿2个月时发现腋下淋巴结肿大（出生时接种卡介苗），淋巴结活检见增生的淋巴细胞背景中散在类上皮样细胞、考虑“腋下淋巴结结核”，予以“异烟肼”治疗3个月。患儿5个月时曾因咳嗽、气促住外院，诊断为弥漫性肺间质病变、重症肺炎、败血症、真菌感染、腋下淋巴结结核、呼吸衰竭（I型），予以呼吸机治疗55 d。9个月时因喘息、发热于我院第一次住院，诊断为重症肺炎、闭塞性细支气管炎、喉梗阻（声门下腔狭窄）。以后患儿因声门下腔狭窄激光介入治疗于我院住院3次。第4次我院住院过程中，血常规：WBC 17.79×10⁹/L，N 25%、L49%、E 27%，余项正常；肺泡灌洗液细胞成分分析：N 24%，L 10%，E 64%，上皮细胞2%；骨髓细胞学检查：骨髓增生活跃，嗜酸性粒细胞比值52%，巨核细胞少见，血小板散在分布。患儿外周血、骨髓涂片、肺泡灌洗液均发现嗜酸性粒细胞增高，考虑嗜酸性粒细胞增多综合征。患儿1岁6个月时因发热、咳嗽、流涕第5次住我院，免疫全套示IgA 0.24 g/L（正常值：0.31~0.67 g/L），IgG 2.57 g/L（正常值：5.09~10.09 g/L），IgM 0.60 g/L（正常值：0.98~1.78 g/L）；T、B淋巴细胞计数正常。

个人史及家族史：患儿系第1胎第1产，足月平产出生，出生体重2.55 kg，无产伤窒息史。生长发育无特殊。患儿父母体健，非近亲结婚，家族中无类似病史可询。

入院体查：T 36.6℃，P 130次/min，R 32次/min，体重11 kg。发育正常，营养欠佳，无特殊面容，自动体位，查体不合作，全身皮肤未见黄染、皮疹及出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大。唇无紫绀，口腔黏膜无疱疹和溃疡，扁桃体Ⅱ°肿大，无脓性分泌物。颈软、无抵抗，气管居中。胸廓无畸形，双侧呼吸运动度对称，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音和胸膜摩擦音。心率130次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，心音有力，无心包摩擦音。腹部平软，未触及腹部包块，肝脏肋下1.5 cm、质软，脾脏肋下未触及。肠鸣音6~7次/min。肛门、外生殖器正常。双下肢无浮肿，四肢肌力、肌张力正常。巴氏征、克氏征、布氏征阴性。

辅助检查：血常规示白细胞增高、嗜酸性粒细胞比例增高（WBC 19.20×10⁹/L、E 12.7%），余正常。C反应蛋白101 mg/L（正常值：0~10 mg/L）。肝功能：谷丙转氨酶183 U/L（正常值9~50 U/L）、谷草转氨酶105 U/L（正常值15~40 U/L），余正常。免疫全套：IgA 0.26 g/L（正常值：0.31~0.67 g/L），IgG 1.35 g/L（正常值：5.09~10.09 g/L），IgM 0.73 g/L（参考值：0.98~1.78 g/L）。中性粒细胞活化率99.9%（正常： > 90%），T、B细胞亚群无异常，1, 3-β-葡聚糖正常、半乳糖甘露醇聚糖：0.8 μg/L（正常 < 0.5 μg/L）。狼疮全套、ANCA（-）。寄生虫全套（-）。过敏原、IgE、维生素B12均无异常。骨髓细胞学检查无异常，骨髓FIP1L1/PDGFRα融合基因（-），TCR、Ig基因重排检测（-）。输血前常规（-），结核斑点试验220 pg/mL（正常值0~14 pg/mL）。呼吸道病毒7项（包括呼吸道合胞病毒，腺病毒，流感病毒A、B型，副流感病毒1、2、3型）、EB病毒-Ab、MP-Ab、CP-Ab均阴性，EB病毒、呼吸道腺病毒、肺炎支原体DNA无异常。痰培养、细菌培养：无致病菌生长。脑脊液常规、生化均大致正常，脑脊液墨汁染色、G染色阴性，脑脊液真菌涂片阴性。胸部CT提示闭塞性支气管炎、双肺肺炎、隆突下淋巴结明显肿大。入院第2天行纤维支气管镜检查，可见左主支气管后外侧壁向内隆起，中段近膜部可见黄白色坏死物，考虑：支气管内膜炎（真菌感染?结核感染？）、声门下腔狭窄。入院第4天行第2次纤维支气管镜检查，见左主支气管后外侧壁向内隆起较前好转，下段开口处近膜部可见少许黄白坏死物。并行支气管粘膜活检，考虑肉芽肿性炎症，结核不能完全排除。入院第13天行第3次纤维支气管镜，镜下较第2次无明显变化。腹部B超（入院第3天）提示肝脾肿大，肝肋下40 mm，脾肋下21 mm，腹腔局部积液；复查腹部B超（入院第14天）：肝下界于脐下7.2 mm，脾肋下33 mm，肝内外胆管壁稍增粗，腹腔局部积液；入院第31天腹部B超提示肝下界于脐下25 mm，肝实质回声欠均匀，脾肋下20 mm，肝内外胆管壁稍增粗，腹腔局部积液，腹腔内多个低回声结节、考虑淋巴结肿大，腹腔内于左右髂窝位置不规则回声团、疑来自肠管病变。

2岁男性幼儿，出生后反复感染：2个月时发现淋巴结结核，多次因发热、咳嗽住院：其中5个月时因“肺弥漫性病变”呼吸机治疗55 d，肺间质疾病相关基因检测未见异常；因气管插管后的声门下腔狭窄行介入治疗时多次发现外周血、骨髓涂片、肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞增高，未找到血液系统恶性肿瘤依据，也排除了可致嗜酸性粒细胞增多的常见因素，如寄生虫和病毒感染、过敏性疾病、药物或化学物质引起、结缔组织病和内分泌疾病等，考虑特发性嗜酸性粒细胞增多症。患儿1岁6个月起发现IgA、IgG、IgM均降低；本次住院过程中患儿反复发热40 d，经强有力抗结核、抗细菌、抗真菌治疗效果不佳，病情持续进展，最终死亡。患儿接种卡介苗后出现腋下淋巴结结核、反复感染、免疫球蛋白降低，要考虑存在免疫缺陷基础疾病：男性患儿需要注意X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia, XLA），但该患儿有扁桃体及淋巴结大，且CD19不低，不支持XLA；同时也需注意与普通变异性免疫缺陷病（common variable immunodeficiency, CVID）、X-连锁淋巴细胞异常增生症（X-linked lymphoproliferative disease, XLP）等疾病相鉴别，患儿无EB病毒感染的证据，XLP可能性不大；CVID也表现为免疫球蛋白低，T、B淋巴细胞计数可大致正常，但T细胞功能异常是致病的关键，但本院不能行T细胞功能检测，在诊断不明情况下，进一步完善免疫缺陷病相关基因检测以协助诊断。

抽取患儿静脉血2 mL（EDTA抗凝血），进行4 000种单基因遗传病基因突变筛查，发现患儿CD40L基因的内含子碱基T突变为G（IVS1-3 T→G）。进一步采集患儿父母及弟弟的外周血进行CD40L基因检测，发现患儿母亲为此拼接点错误基因的携带者，其父亲正常，并且患儿弟弟有相同的突变，见图 1，提示高IgM综合征。患儿入院后38 d血培养发现马尔尼菲青霉菌典型帚状枝及孢子链，菌落表面丝绒状，形成放射状皱褶。

图 1 患儿家系CD40L基因突变位点测序图 患儿及弟弟均为CD40L基因半合子突变（IVS1-3 T → G），母亲为杂合突变，父亲为IVS1-3 T野生型。箭头所指为突变位点。

患儿本次以“咳嗽、发热”入院，因患儿既往有声门下腔狭窄病史，故于入院后第2天和第4天两次行纤维支气管镜检查，镜下可见隆突下淋巴结肿大，中段近膜部可见黄白坏死物，支气管粘膜活检病理考虑肉芽肿性炎症。结合患儿有结核接触史（反复追问病史，患儿邻居有肺结核），既往有腋下淋巴结结核病史，以及因特发性嗜酸性粒细胞增多症口服过激素治疗，同时患儿结核斑点实验阳性，考虑结核可能性大，遂予利福平、异烟肼、乙胺丁醇、丁胺卡那联合抗结核，并予抗感染及间断输注丙种球蛋白免疫支持、甲强龙抗炎及保护脏器等对症处理，患儿仍反复发热，肝脾进行性增大，伴肝功能损害。患儿GM试验阳性，而且有服用激素等宿主因素，抗结核、抗细菌治疗仍反复发热，不排除真菌感染可能，先后加用伏立康唑、卡泊芬净抗真菌治疗，仍持续发热，精神差，伴烦躁不安，肝脏进行性增大至脐下25 mm，入院第35天出现果酱样大便，床旁B超提示左侧腹局部肠管横断面呈“同心圆征”，考虑肠套叠可能。于全麻下行急诊剖腹探查、肠套叠复位+回盲部成形术，以及肠壁结节、肠系膜淋巴结活检、肝活检术。术后患儿病情持续进展，出现肝功能衰竭、DIC难以纠正，住院第38天血培养及肝活检均提示马尔尼菲青霉菌感染，停卡泊芬净，改为两性霉素B抗真菌治疗，住院第40天出现难以纠正的高血钾、严重代谢性酸中毒、低血糖、血压不稳、心律失常，死亡。

（1）高IgM综合征（hyper-immunoglobulin M syndromes, HIGM）：患儿，男，2岁，接种卡介苗后出现腋下淋巴结结核，自幼反复感染、伴嗜酸性粒细胞增多，多次查免疫全套示IgG、IgA、IgM均低，基因诊断提示CD40L基因半合突变（IVS1-3 T→G），其母亲为此拼接点错误基因的携带者，父亲正常，患儿弟弟与患儿有相同的点突变。（2）马尔尼菲青霉菌败血症：患儿发热、肝脾肿大，血培养及肝活检均找到马尔尼菲青霉菌。

高IgM综合征是一种较罕见的原发性免疫缺陷病。20世纪60年代由Asselain和Rosen等首次报道，其发病机制主要为免疫球蛋白类别转换障碍，导致患者IgM不能正常转化为IgG和IgA，血清IgM正常或升高，IgG和IgA降低或缺乏，伴或不伴体细胞高频突变缺陷^[1]。据文献报道，约有6.4％HIGM患者的血清IgM水平低下^[2]。本例IgM水平也降低。因此，有学者认为以HIGM命名可能造成临床医生对该病的错误认识，近年来主张直接以突变基因命名各类HIGM^[3]。根据基因缺陷不同，HIGM分为7个亚型，1型（HIGM 1）最常见，约占65%~70%，为X连锁隐性遗传^[4]，是由CD40L基因（位于Xq26.3-27.1）突变引起。CD40L基因包括5个外显子，第1号外显子编码胞质区、跨膜区和胞外区的6个氨基酸，第2号与第3号外显子编码胞外茎区，第4号、第5号外显子编码C末端的147个氨基酸。CD40L是TNF超家族成员，主要表达于活化的CD4+T淋巴细胞表面，可作用于CD40分子，使B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白发生转化类别转换。CD40L基因一旦发生突变，可使T淋巴细胞表面的CD40L表达降低，或导致CD40L不能与CD40结合，或影响CD40分子三聚体的形成。因此CD40L缺陷可损伤T淋巴细胞和B淋巴细胞相互作用，破坏生发中心形成，并影响免疫球蛋白类别转换^[5]。基因检测是确诊HIGM 1的金标准^[6]。

HIGM 1发病率约为1/1 030 000，所有HIGM 1患者均有明显的IgG缺乏，绝大多数有IgA缺乏，但只有一半的患者IgM水平升高，有的患者IgM水平甚至降低。本例患者的IgG明显降低发现于第5次我院住院期间，伴IgA、IgM均降低，早期一直未发现免疫球蛋白降低，可能与患儿间断输注丙种球蛋白有关。

超过一半的HIGM 1患者在1岁以内、90%的在4岁以内出现临床症状，主要表现为反复感染，多以卡氏肺孢子菌和隐孢子虫感染多见，弓形虫、隐球菌和组织胞浆菌感染亦见报道^[7]。HIGM 1感染症状重，死亡率高，早期严重感染和随后并发的肝脏疾病为主要致死原因。该患儿本次住院过程中血培养及肝活检均发现马尔尼菲青霉菌，伴马尔尼菲青霉菌败血症。马尔尼菲青霉菌为条件致病菌，免疫功能低下者易感，在艾滋病病人中马尔尼菲青霉菌感染有增多趋势^[8]，主要是单核巨噬细胞受累，可引起皮肤、淋巴结和内脏的致命性感染。

中性粒细胞缺乏是HIGM 1最常见的特征之一，但本患儿中性粒细胞一直正常，多次血常规、肺泡灌洗液、骨髓涂片均提示嗜酸性粒细胞增高，而患儿寄生虫、过敏原和IgE检查均无异常，骨髓细胞学及嗜酸增值性疾病基因筛查均未见异常；而且仅本次住院有马尔尼菲青霉菌感染依据，不能解释反复嗜酸性粒细胞增多的全过程。因此，嗜酸性粒细胞增多原因不明。HIGM 1合并嗜酸性粒细胞增多临床少见，其具体机制有待进一步研究。有文献报道伴嗜酸性粒细胞增多的HIGM 1采用丙种球蛋白替代治疗联合小剂量糖皮质激素效果较好^[9]。

HIGM 1是一种严重的免疫缺陷病，常常发生多种严重和难治性感染，病死率高，需免疫球蛋白（每次500 mg/kg，每月1次）规律替代治疗以预防机会性感染，根治则需造血干细胞移植，基因治疗尚在试验阶段。国外报道干细胞移植治疗HIGM 1的成功率为72%^[10]，2006年我国首例HIGM 1患者骨髓移植成功^[11]。

高IgM综合征是一种较罕见的原发性免疫缺陷病。本患儿卡介苗接种后出现腋下淋巴结结核，而且反复感染，免疫球蛋白降低，考虑存在免疫缺陷基础疾病，基因诊断提示CD40L基因半合突变（IVS1-3 T→G），确诊HIGM 1。患儿弟弟在家系基因测序中得以早期诊断，每月定期输注丙种球蛋白，口服复方新诺明预防卡氏肺囊虫感染，无反复感染发生，生长发育正常。因此，该病如果能够早期诊断、规范管理，反复严重感染是可能避免的，死亡率也可以大大降低。临床医生应提高对卡介苗接种异常反应，以及反复发热、肝脾大、嗜酸性粒细胞增多的警惕性，不能仅仅满足于针对某次感染的诊断，应注意免疫缺陷基础疾病的可能。