患儿，男，9 d，第1胎第1产，当地医院顺产娩出，出生体重2 950 g，无胎膜早破，胎盘、脐带无异常，无窒息史，生后第一天母婴同室，吃奶可，大小便正常；第二天出现咳嗽、气促、吸吮无力、嗜睡，转入当地医院新生儿科，查血常规：WBC 3.76×10⁹/L，NE 14.12％，LY 75.51％，RBC 4.8×10¹²/L，Hb 160 g/L，PLT 221×10⁹/L；超敏C反应蛋白2.79 mg/L；胸片提示肺部感染。予头孢他啶抗感染、氨溴索化痰、免疫球蛋白等治疗1周，上述症状未获得改善并于生后1周出现神志不清，转我院诊治。入院体查：体温38.2℃，心率156次/min，呼吸46次/ min，血压84/37 mm Hg，体重3 000 g，有汗脚样气味，神志不清，精神萎靡，弹足不哭，皮肤无黄染，胸前及背部可见少量出血点，前囟张力稍高，双瞳孔等大等圆，对光反射存在，颈软，咽无充血，口周无发绀，未见明显三凹征，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹平软，肝脾肋下未及，肠鸣音弱，四肢肌张力增高，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血气分析：pH 7.17，BE -22 mmol/L；血常规：白细胞2.7×10⁹/L，红细胞2.9×10¹²/L，血红蛋白72 g/L（正细胞、正色素性贫血），中性粒细胞0.52×10⁹/L，血小板12×10⁹/L，网织红细胞：0.04×10¹²/L（参考值：0.024~0.084×10¹²/L）；血糖9.5 mmol/L；血氨216 μmol/L（参考值：0~54 μmol/L）；脑脊液、骨髓细胞学、肝肾功能、电解质等检查均未见异常。患儿父母双方体健，非近亲结婚，否认家族遗传疾病史。

本患儿在新生儿期急性起病，发病早，病情进展迅速，表现为咳嗽、气促、喂养困难、嗜睡、昏迷。辅助检查提示肺部感染、严重代谢性酸中毒，高血糖，高血氨，血象三系减少。患儿高血糖合并阴离子间隙增高的代谢性酸中毒，需要注意新生儿糖尿病酮症酸中毒，但患儿胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA）和谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）均为阴性，且空腹胰岛素、糖化血红蛋白、C肽及尿酮体均未见明显异常，初步排除新生儿糖尿病酮症酸中毒的可能。引起全血细胞减少的原因有血液系统疾病和非血液系统疾病，患儿骨髓细胞学检查不支持血液系统疾病，故需要考虑感染或遗传代谢病所导致的继发性全血细胞减少^[1]。而且患儿抗感染、纠正酸中毒等治疗效果不明显，难以用单一的感染因素解释患儿的临床症状，需进一步排除遗传代谢病。遗传代谢病主要有以下特点^[2]：（1）神经系统损害是遗传代谢病最常见的症状，可表现为呕吐、嗜睡、昏迷、肌张力改变和惊厥等；（2）消化系统症状表现为吸吮和喂养困难、拒食、呕吐、腹泻等；（3）代谢紊乱，血糖异常、高氨血症和阴离子间隙增高的代谢性酸中毒最为常见；（4）旁路代谢产物在体内蓄积形成特殊的气味。根据上述遗传代谢病的特征，再结合本例患儿存在的严重代谢性酸中毒，高血糖，高血氨，血象三系减少，且有明显汗脚样异味，比较符合异戊酸血症急性新生儿型的临床特点，考虑异戊酸血症可能性较大，进一步行血液酯酰肉碱谱及尿液有机酸分析，同时对患儿及父母进行异戊酰辅酶A脱氢酶（isovaleryl-CoA dehydrogenase, IVD）基因突变分析。

（1）血液酯酰肉碱谱及尿液有机酸分析：游离肉碱5.21 μmol/L（参考值：10~50 μmol/L），血异戊酰肉碱（C5）5.62 μmol/L（参考值0.04~0.4 μmol/L），显著增高；尿异戊酰甘氨酸2 122.18（参考值：0）及3-羟基异戊酸562.5（参考值：0~2.3）。血异戊酰肉碱和尿异戊酰甘氨酸、3-羟基异戊酸均显著升高，支持异戊酸血症诊断。

（2）家系IVD基因检测：Sanger测序发现患儿IVD基因第12号外显子纯合突变c.1208A > G（p.Tyr403Cys），突变来自父母双方。见图 1。

图 1 IVD基因测序结果 ①正常对照序列；②患儿IVD基因12号外显子c.1208A>G（p.Tyr403Cys）纯合突变（箭头所示）；③、④分别为患儿父母IVD基因12号外显子c.1208A>G（p.Tyr403Cys）杂合突变（箭头所示）。

结合患儿临床特点、尿液有机酸分析、血液酯酰肉碱谱分析以及基因诊断，确诊为“新生儿肺炎，异戊酸血症伴代谢性酸中毒、高血氨及全血细胞减少症”。予纠酸、抗感染、重组人粒细胞刺激因子以及成分输血等治疗，同时予低亮氨酸特殊奶粉喂养和左卡尼汀替代治疗（每日100 mg/kg、口服），3 d后酸中毒、血象三系下降均较前好转、血氨正常，但精神反应仍较差，家长要求放弃治疗出院。1周后电话随访，患儿死亡。

（1）新生儿肺炎：表现有咳嗽、气促，胸片提示肺部感染。

（2）异戊酸血症：①新生儿期起病，存在感染诱发因素及汗脚样异味，迅速出现代谢性酸中毒、高血糖、高血氨。②尿液有机酸分析、血液酯酰肉碱谱分析提示血异戊酰肉碱及尿异戊酰甘氨酸、3-羟基异戊酸显著升高；IVD基因检测提示第12号外显子c.1208A > G（p.Tyr403Cys）纯合突变，父母为杂合突变携带者。

异戊酸血症（isovaleric acidemia, IVA）属常染色体隐性遗传有机酸代谢性疾病，其致病基因IVD位于染色体15q14.15，包含12个外显子，编码394个氨基酸^[3]。因异戊酰辅酶A脱氢酶先天性缺陷造成亮氨酸代谢失衡，进而导致游离异戊酸、3-羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸和异戊酰基肉碱在体内蓄积^[4]，1966年由Tanaka等^[5]首次报道，是最早通过气相色谱质谱技术确诊的有机酸血症。上海新华医院对76万例新生儿筛查数据进行统计发现，我国异戊酸血症发病率约为1 : 190 000^[6]，高于美国1 : 250 000以及我国台湾的1 : 365 000发病率^[7-8]，但较德国1 : 67 000的发病率低^[9]。异戊酸血症以新生儿及婴幼儿期代谢性酸中毒、周期性呕吐、神经系统损害及汗脚样异味为主要表现，可影响血液系统及肝、肾、脑等脏器，致死、致残率较高^[10-11]。分两种类型：（1）急性新生儿型，出生时无明显异常，约50%的患儿于生后2周内急性起病，表现为喂养困难、呕吐、呼吸困难、嗜睡，急性期伴有“汗脚”样特殊气味。实验室检查可有代谢性酸中毒、酮症、高氨血症、低钙血症、血糖异常等，还可出现全血细胞减少。如果未能及时正确诊治，进展迅速，新生儿期病死率很高。（2）慢性间歇型，多在婴幼儿时期发病，常在上呼吸道感染、腹泻、疲劳等诱因下发病^[12-13]。

本例新生儿期起病，在呼吸道感染的前提下迅速出现反应差、吸奶无力、嗜睡等，并伴有“汗脚”样气味，以及代谢性酸中毒、全血细胞减少、高血糖、高血氨，符合异戊酸血症急性新生儿型的特点。本病还应与可致全血细胞减少的疾病鉴别，如急性白血病、再生障碍性贫血、范可尼贫血等，以及非血液系统疾病的系统性红斑狼疮、戈谢病、尼曼匹克病和异戊酸血症等免疫性、代谢性疾病^[1]。根据人类基因突变数据库报道，目前共发现IVD基因突变50余种。IVD基因在不同地区具有一定的热突变，例如我国台湾以c.149G > C及c.1208A > G突变较为常见^[8]；韩国则以c.457-3_2CA > GG突变为常见^[14]；c.932C > T错义突变在德国及美国较为常见，多存在于无症状或症状较轻的患儿^[10]，亚洲患儿中该位点突变比较少见。目前中国大陆尚无关于IVA患者突变谱及突变热点的报道。本患儿为IVD基因12号外显子c.1208A > G（p.Tyr403Cys）纯合突变，突变来自父母双方，导致IVD基因编码氨基酸第403位酪氨酸被半胱氨酸替代，严重影响IVD的活性。李溪远等^[15]报道3例非经典型异戊酸血症患儿，其中1例也同样存在c.1208A > G（p.Tyr403Cys）突变，该突变是否在中国大陆IVA患者中普遍存在，尚需进一步证实。IVD基因突变表型与基因型的关系尚未明确，但可以肯定的是，纯合突变对IVD活性影响极大，可使患儿发病早、病情进展快，导致患儿在短时间内死亡^[16]。

本病急性期的治疗主要包括禁止外源性高蛋白摄入、纠正内环境紊乱、促进毒性代谢产物排出^[17]。建议急性期IVA患儿每日静脉输注左卡尼汀100~200 mg/kg和甘氨酸250~600 mg/kg，并予以大剂量B族维生素、生物素等，可有效促进体内多余异戊酸排泄^{[10, 18]}。慢性期治疗则主要为限制蛋白质摄入，予低蛋白、高热量饮食，并根据年龄调整氨基酸摄入量。选用低亮氨酸的特殊奶粉可减少急性发作，基本保证患儿的生长发育。Kasapkara等^[19]首次报道，将N-氨甲酰谷氨酸用于治疗高氨血症可显著降低血氨浓度，但确切疗效还有待更多研究证实。

本病致死致残率较高，早期识别、早期诊断是改善预后的关键。目前我国部分地区已将此病列入新生儿疾病常规筛查项目，通过筛查C5酰基肉碱和异戊酰甘氨酸，以及进一步基因检测即可对IVA早期诊断，避免了误诊和漏诊，同时基因诊断为遗传咨询和产前诊断提供了重要信息，对于有再生育要求的家庭，建议进行产前诊断预防此类患儿出生。

IVA发病率较低，临床表现缺乏特异性，如患儿出现呕吐、喂养困难、酸中毒和特征性的“汗脚臭”异味，应警惕异戊酸血症，尿液有机酸分析、血液酯酰肉碱谱分析已成为诊断IVA的重要手段，必要时进行基因检测加以验证。治疗方面，尚无有效的治愈方法，以限制天然蛋白质摄入，低亮氨酸奶粉喂养，维持机体稳态，预防急性发作，改善患儿预后，降低死亡率为主。