C1q肾病是1985年由Jenette和Hipp^[1]首次提出的经免疫病理诊断的肾小球肾炎，表现为肾小球系膜区高强度C1q沉积，也可以伴有其他成分的沉积。按免疫荧光0~++++积分，C1q的沉积强度积分必须≥++，且呈弥漫性沉积，并除外Ⅰ型膜增生性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎及狼疮性肾炎^[2]。C1q肾病发病率较低，成人和儿童肾活检中C1q肾病总检出率为0.2%~6%；其中小儿肾活检C1q肾病检出率为2.1%~9.2%；在肾病综合征和持续蛋白尿患儿的肾活检中，C1q肾病检出率高达16.5%，男孩占68%^[3]。C1q沉积既是一个现象，也是一个独立的疾病。C1q肾病临床表现多样，以肾病综合征或者蛋白尿多见，而且激素抵抗发生率很高，也比较容易出现肾功能损害^[4-5]。本文依据C1q肾病的国内外研究现状，从发病机制、病理特点、临床特点、治疗进展及预后方面对C1q肾病进行介绍。

C1是由C1q、C1r、C1s组成的五聚体，C1q是补体经典途径的起始分子，能够识别免疫复合物，启动补体经典途径。C1q是一个分子量为400 kDa的蛋白，由多种细胞，包括单核细胞、小胶质细胞、树突和内皮细胞等合成，其他细胞包括抗原呈递细胞，神经胶质细胞和巨噬细胞，也能够合成它^[6]。补体C1q有6A、6B、6C三条链，各自具有一个球状的N-末端结构域和保守的C-末端区域。补体激活分三个阶段：识别阶段、活化阶段和攻膜阶段。在识别阶段，抗体结合抗原形成复合物，再与C1q结合。电镜下观察发现，C1q的球形结构与抗体结合后，进一步激活C1r和C1s，C1s具有酯酶活性，继之进入活化阶段^[7]。在活化阶段C1s将C4和C2激活，形成有酶活性的C4b2a（C3转化酶），C3被C4b2b裂解，产生的C423（C4b2a3b）为经典途径的C5转化酶，最后进入活化攻膜阶段，经过多级链式反应形成C5b6789复合体，即为攻膜复合体，造成细胞膜溶解。

补体经典激活途径中，抗原及IgM和部分IgG亚基结合形成抗原-抗体复合物，C1q再与之结合，启动补体经典激活途径。在肾小球系膜区发现了结合免疫复合物的特异性C1q受体，也检测到补体成分及免疫球蛋白的沉积，意味着免疫复合物在疾病发病过程中有着重要作用^[8]。据此，人们推测补体活化及肾小球抗原-抗体复合物的形成为C1q肾病的发病机制，但补体替代途径和凝集素途径也参与C1q肾病发病过程^[9-10]。导致系膜区C1q沉积的原因和C1q沉积可能引起疾病的发病机理尚不明确。有报道证明，C1q肾病患者口服糖皮质激素和免疫抑制剂虽无效，但复查肾活检提示系膜区不再有C1q沉积，推测C1q沉积实际上是一个免疫介导的过程^[11]。

有研究表明^[12]，除了补体激活途径，补体还可以通过蛋白激酶、脂质代谢、活性氧等途径损伤细胞本身。免疫球蛋白对于肾小球系膜区的亲和力目前并不确定，补体C1q对于许多成分都具有很强的亲和力，包括DNA、RNA、革兰氏阴性菌及许多免疫细胞，这意味着免疫球蛋白也许只是一个间接参与者。虽然在这些足细胞损伤因素中谁占主导地位并不明确，但是“足细胞病”在C1q患者中占有很大一部分。Lee等^[13]研究表明，C1q沉积的患者更易发生肾间质损伤。也有报道认为病毒感染，如EB病毒^[14]、多瘤病毒、HIV和CMV病毒^[15]与C1q肾病相关。但是，有研究在移植肾中发现了C1q沉积，且该患者所移植的肾脏并不是来自于C1q患者，这种沉积是否与上述损伤机制相关，尚不明确^[16]。

C1q肾病在光镜下的表现多种多样，主要有微小病变肾病（minimal change disease, MCD）、局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS）及增生性肾小球肾炎，而免疫荧光染色则为系膜区高强度C1q的沉积。Lau等^[17]对20例C1q肾病进行研究，其中FSGS占40%~50%，MCD占30%，增生性肾小球肾炎占15%~17%。Vizjak等^[14]纳入研究的72例C1q肾病中MCD 27例（38%），FSGS 11例（16%），增生性肾小球肾炎20例（28%）；IgM抗体、IgG和IgA抗体的免疫荧光染色阳性率分别为58%、48%和34%，而C3和C4分别为60%和25%。C1q肾病电镜下重要表现是电子致密物的沉积，部分上皮细胞和内皮细胞也可见致密物沉积。细胞骨架萎缩和足细胞融合主要见于增生性肾小球肾炎。

C1q肾病临床表现多样，从无症状血尿、蛋白尿到肾病综合征、高血压、肾功能不全等均多见^[18-19]。部分报道C1q肾病可迅速进入终末肾^[20-21]。Mokhtar等^[22]报道的11例C1q肾病患儿均表现为肾病综合征，有2例伴有血尿，2例伴有高血压。Kanodia等^[23]报道的11例C1q肾病患者1例表现为急性肾衰竭，10例表现为肾病综合征。Bhowmik等^[24]建议，对于患者反复血尿伴有肾病水平蛋白尿时，尤其是年幼患者，应高度警惕C1q肾病。Taggart等^[25]报道1例表现为反复发作肉眼血尿的患者，临床考虑IgA肾病，肾活检证实为C1q肾病。

目前C1q肾病的诊断仍参照1985年Jennette等^[1]制定的标准：肾小球系膜区有高强度C1q沉积，按免疫荧光0~++++积分，C1q的沉积强度积分必须≥++，且呈弥漫性沉积，并除外Ⅰ型膜增生性肾炎、乙肝病毒相关性肾小球肾炎及狼疮性肾炎。

狼疮性肾炎与C1q肾病的病理表现极为相似，光镜下表现多样，电镜下呈“满堂红现象”（即系膜区可见IgG，IgM，IgA，C1q和C3等多种免疫球蛋白和补体成分）^[26]，故C1q肾病最初被描述为免疫学阴性的狼疮性肾炎。但是狼疮性肾炎有系统性损害，血清狼疮标志物阳性。文献报道抗C1q抗体及内皮细胞管网状包涵体有助于鉴别狼疮性肾炎及C1q肾病，狼疮性肾炎电镜下一般无管网状包涵体、血清抗C1q抗体阴性^[27-28]。鉴别诊断还包括Ⅰ型膜增生性肾炎，其系膜区亦可见显著C1q沉积，但Ⅰ型膜增生性肾炎多伴低补体血症，光镜下可见弥漫性双轨征（系膜细胞及基质插入基底膜及内皮细胞间），电镜下系膜区及内皮下电子致密物沉积^[29-30]。乙肝病毒相关性肾炎的病理改变以膜性肾病多见，系膜区亦可见显著C1q沉积，C1q肾病病理改变少有膜性肾病的^[31]，其鉴别要点是乙肝病毒相关性肾炎患者乙肝病毒相关抗原阳性，特别是肾组织中发现乙肝标志物。

国内外尚无关于C1q肾病治疗的随机对照试验，目前治疗方案主要是根据患儿临床表现并结合光镜下表现而制定^[3]。

（1）糖皮质激素：糖皮质激素仍然是C1q肾病主要治疗药物之一，临床上表现肾病综合征或达肾病水平蛋白尿，或光镜病理改变较重：如重度系膜增生、FSGS等，予以糖皮质激素治疗，临床多为足量泼尼松口服，4~8周后判断激素疗效，激素无效者可考虑静脉冲击甲泼尼龙。

（2）免疫抑制剂:激素抵抗的情况下可联合免疫抑制剂治疗，包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯和他克莫司单独或者联合应用^[32]，他可莫司和环孢素均为钙调磷酸酶抑制剂，但其免疫抑制作用较环孢素强50~100倍。Kim等^[33]对188例激素耐药型肾病综合征进行回顾性研究，口服他克莫司的临床缓解率为77%，高于环磷酰胺。目前研究认为，虽然C1q肾病发生激素抵抗率较高，但77%对免疫抑制剂仍有反应^[34]；增生性或硬化性病变预后较差，FSGS患者有一半患者在3年左右进入终末肾^[35]。

（3）其它：利妥昔单抗的作用靶标为B细胞表面抗原分子CD20，通过影响B淋巴细胞的增殖和分化而发挥免疫调节作用，其安全性也得到广泛认可，已经应用于激素抵抗患者，并取得可喜成果，据报道有益维持肾功能于正常、避免血液透析^[36]。

中医药在C1q肾病临床治疗过程中亦有辅助作用，通过中医理论中的“清热养阴”减少糖皮质激素的副作用。对于激素抵抗的NS和对免疫抑制剂反应欠佳的C1q肾病，如病理类型为FSGS等的患者，可酌情加用昆明山海棠、雷公藤等具有免疫调节作用的中药，有望提高C1q肾病的临床疗效^[37]。

刘喆等^[38]报道C1q肾病患儿2例，均表现为肾病综合征激素耐药型，1例口服糖皮质激素及联合他克莫司，完全缓解；1例失访。赵三龙等^[39]报道23例C1q肾病患儿，肾病综合征表现的18例、肾病水平蛋白尿4例、1例单纯血尿，光镜下微小病变13例、系膜增生性肾小球肾炎6例、局灶节段性肾小球硬化4例，其中19例纳入疗效系统评估，初始治疗均予口服糖皮质激素，激素耐药或者依赖者加用免疫抑制剂（环磷酰胺、环孢素或他克莫司，某一免疫抑制剂无效时更换其他免疫抑制剂），其中15例完全缓解、2例部分缓解、2例无效。

Gunasekara等^[4]对35例C1q肾病进行回顾性研究，其中30例应用糖皮质激素治疗，53%表现为激素敏感，有C1q沉积的MCD与无C1q沉积的4年缓解率并没有明显差异，但有C1q沉积的MCD更易复发。Spreitzer等^[40]亦得出类似结论，且认为C1q沉积的MCD需要长期应用免疫抑制剂以避免频繁复发。Mokhtar等^[22]对11例C1q肾病患儿进行研究，平均年龄3.7岁，均表现为肾病综合征，2例伴有血尿，2例伴有高血压；组织病理学表现为不同程度系膜增生和2例FSGS；9例表现为激素抵抗，2例激素依赖，6例需要应用免疫抑制剂，1例进入终末期肾病，他们认为激素抵抗患者的预后仍较好，预后差与塌陷性肾小球病有关。Kanodia等^[23]对11例C1q患者进行随访，仅1例是9岁男孩，其中1例表现为急性肾衰竭、8例表现为肾病综合征；病理改变为增生性肾小球肾炎的5例、其次是FSGS 3例、毛细血管内增生性肾小球肾炎、微小病变、新月体性肾小球肾炎各1例；42.8%的患者接受糖皮质激素联合环孢素A治疗，28.6%接受糖皮质激素联合霉酚酸酯，28.6%接受单纯激素治疗；结果，85.7%的患者肾功能稳定，蛋白尿有所下降，完全缓解（28.6%）和部分缓解4例（57.1%）；1例（14.3%）没有缓解。在他们的研究中，增生性肾小球肾炎预后最好，尤其是男性，且预后与是否有足细胞病有关，C1q沉积本身与预后无关。在Kersnik等^[41]研究中发现，肾病综合征激素依赖型的光镜改变多为MCD，应用甲强龙冲击或者环磷酰胺冲击治疗效果好，如光镜病理为FSGS，多表现为激素耐药，即使联合免疫抑制剂治疗，其预后仍然较差。

综上，尽管C1q肾病激素抵抗发生率高，但应用联合免疫抑制剂治疗缓解率高，预后较好。C1q肾病的3种最常见光镜表现中，FSGS预后最差，MCD和增生性肾小球肾炎预后较好，但是MCD易复发，对于勤反复的MCD可考虑长期应用免疫抑制剂维持治疗。临床表现为NS，光镜下表现为FSGS或电镜下表现为足细胞病、塌陷性肾小球病均提示预后不良。

尽管C1q肾病做为一个免疫病理诊断提出已经有30余年，人们对于它的了解仍较少。其光镜下表现多样，临床表现亦多样，故对于是否能做为一个独立诊断，仍具有争议。糖皮质激素仍是C1q肾病主要治疗药物之一，在激素抵抗的情况下，可选择冲击甲泼尼龙或联合免疫抑制剂治疗。因其对免疫抑制剂治疗反应好，故尽管激素抵抗率较高，但预后较好。有待大规模多中心的随机对照试验，针对不同的光镜改变，制定个体化治疗方案、指导激素耐药型C1q肾病免疫抑制剂的选用。