胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome, MAS）是指胎儿排出胎粪污染羊水，在宫内或娩出过程中吸入呼吸道内引起机械性阻塞、化学性炎症而导致一系列全身症状的临床综合征，多发生于足月儿和过期产儿。研究发现，活产儿发生MAS的概率为1.2%，其病死率为3%~12%^[1]。MAS可致肺损伤、呼吸衰竭、气漏及持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension, PPHN），若不及时处理或处理不当，可危及生命，是引起新生儿死亡的主要疾病。针对MAS的治疗，常有气管内滴入肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）、无创CPAP辅助通气及机械通气等手段，但仍有不少病例出现病情进行性恶化，甚至出现气胸、PPHN及肺出血等并发症导致死亡。如何寻找更有效的MAS治疗方法，是目前亟需解决的问题。

研究表明胎粪可抑制PS活性^[2]，并通过损害肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，减少PS合成。同时前瞻性研究证实，胎粪吸入后所引起的一系列细胞因子释放是造成肺部炎症性损伤、疾病发展的主要机制^[3-5]。目前，国内已有不少气管内滴入PS或布地奈德雾化吸入治疗MAS的报道^[6-9]，但关于PS联合布地奈德混悬液气管内滴入治疗MAS的文献报道甚少。本研究拟前瞻性比较单纯气管内滴入PS与PS联合布地奈德混悬液气管内滴入治疗MAS的临床疗效，旨在探索临床治疗MAS的新手段。

选择2013年12月至2015年12月佛山市南海区第六人民医院、佛山市妇幼保健院、佛山市南海区第七人民医院新生儿重症监护室的MAS患儿70例为研究对象，随机分为对照组和治疗组，每组35例。

纳入标准：（1）符合《实用新生儿学》第四版关于新生儿MAS的诊断标准^[10]：①有宫内窘迫或产时窒息史；②黏稠胎粪污染羊水或在直视下见声门下方有胎粪颗粒；③生后不久即出现呼吸困难、青紫，合并Ⅱ型呼吸衰竭；④ X线胸片显示肺部颗粒状或片状阴影。（2）家属签署知情同意书同意加入临床试验者。本研究获得我院医学伦理委员会批准。

排除标准：（1）合并心力衰竭、肾功能不全等其他严重的全身性疾病及严重先天畸形儿；（2）同时患有其他严重的急性或慢性疾病。有以上情况之一者予以排除。

患儿入院后即行血气分析、床边胸片检查。按照加拿大重危新生儿急症监护（acute care of at-risk newborns, ACoRN）教程^[11]的流程进行常规治疗，包括抗感染、气道分泌物引流、纠正电解质紊乱、营养支持等。

两组在入院2 h内均给予气管内滴入PS（固尔苏，意大利凯西制药公司生产），治疗组在气管内滴入PS（100 mg/kg）之前先滴入布地奈德（阿斯利康国际公司中国无锡分公司，0.25 mg/kg）。治疗12 h后患儿呼吸困难无改善或有加重趋势，动脉氧分压与吸入氧浓度比值（PaO₂/FiO₂） < 100，复查胸片提示肺部炎症较前增多，同时排除肺气漏者，使用第2次PS。

中度呼吸窘迫（100≤PaO₂/FiO₂ < 200）者使用鼻塞持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP），流量6~8 L/min，FiO₂ 0.2~0.8，呼气末压力（PEEP）4~6 cmH2O；4 h后再评估，根据患儿症状、体征及血气指标缓解情况决定是否进一步行机械通气。重度呼吸窘迫（PaO₂/FiO₂ < 100）者使用气管插管呼吸机辅助通气，行同步间歇指令呼吸（SIMV）+呼吸末正压呼吸（PEEP）模式机械通气，如病情好转则改为鼻塞持续气道正压通气。

（1）生命体征、血气、24 h液体出入量、肝肾功能、血糖、血压、PaO₂/FiO₂、经皮血氧饱和度（TcSaO₂）、动脉血氧分压（PaO₂）、动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）等，机械通气者记录平均气道压（MAP）。

（2）治疗后48 h胸片（与前片对照，肺部炎症较前明显吸收、减少视为治疗有效；与前片对照，肺部炎症无明显吸收减少，或炎症较前增多，视为治疗无效）。

（3）并发症如PPHN、肺出血、心力衰竭、败血症等的发生率。

数据采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。计数资料用率（%）表示，两组间比较采用χ²检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

对照组35例患儿中，男20例，女15例；胎龄39±3周；出生体重3 442±524 g；发病日龄8±3 h。治疗组35例患儿中，男21例，女14例；胎龄40±3周；出生体重3 437±594 g；发病日龄8±4 h。两组的性别、胎龄、发病日龄、体重差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组的病情严重程度差异也无统计学意义（P > 0.05），见表 1。

表 1

表 1 两组患儿病情比较[n（%）]

表 1 两组患儿病情比较[n（%）]

对照组治疗12 h后有10例（29%）患儿需要重复使用PS，治疗组有2例（6%）患儿需要重复使用PS，两组相比差异有统计学意义（χ²=6.44，P < 0.05）。对照组有7例（20%）患儿在4 h后由NCPAP改为辅助通气，治疗组有3例（9%）患儿在4 h后由NCPAP改为辅助通气，两者差异无统计学意义（χ²=1.87，P > 0.05）。

治疗组治疗后各时间点的血气指标均明显优于治疗前（P < 0.05），且随着治疗时间延长，PaO₂/FiO₂、TcSaO₂、PaO₂均逐渐增高（P < 0.05）。对照组治疗后各时间点的PaO₂/FiO₂、PaO₂明显优于治疗前（P < 0.05），且随着治疗时间延长，PaO₂/FiO₂、PaO₂均逐渐增高（P < 0.05），但治疗后2h的TcSaO₂、PaCO₂与治疗前相比差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2，3。

表 2

表 2 两组患儿治疗前后的PaO2/FiO2、TcSaO2对比（x±s）

表 2 两组患儿治疗前后的PaO2/FiO2、TcSaO2对比（x±s）

表 3

表 3 两组患儿治疗前后的PaO2、PaCO2对比（x±s）

表 3 两组患儿治疗前后的PaO2、PaCO2对比（x±s）

治疗48 h后，对照组有23例（66%）肺部炎症较治疗前明显吸收、减少，治疗组有31例（89%）肺部炎症较治疗前明显吸收、减少，两者差异有统计学意义（χ²=5.19，P < 0.05）。

对照组中有11例（31%）患儿出现并发症，其中5例（14%）PPHN，3例肺出血（9%），1例心衰（3%），2例败血症（6%）；治疗组有4例（11%）患儿出现并发症，其中2例（6%）PPHN，1例肺出血（3%），1例心衰（3%）。对照组并发症的发生率明显高于治疗组（χ²=4.16，P < 0.05）。治疗组的平均住院时间（16±3 d）明显短于对照组（24±5 d），差异有统计学意义（t=59.425，P < 0.01）。

胎粪可抑制PS的活性，并通过损害肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，减少PS合成。近年来，国内外大量研究证明，应用PS治疗MAS时，可增加PS代谢池，减少蛋白渗入到肺泡间隙，拮抗胎粪抑制PS的合成和分泌，从而改善PaO₂/FiO₂值、动脉/肺泡氧分压比值和肺泡顺应性，缩短机械通气时间、吸氧时间和住院时间，减少气漏发生及体外膜肺应用的可能性^[12]。

MAS的发生发展与促炎性细胞因子有密切关系^[3-5]，而糖皮质激素可抑制促炎性细胞因子基因转录，减少MAS炎症相关细胞因子、促炎症反应的酶类以及其他与MAS发病机制有关的重要物质表达^[13]。Mokra等^[14]研究发现，糖皮质激素能有效改善胎粪吸入综合征患儿的肺功能、减轻炎症反应并能部分避免肺泡PS失活，从而有利于病情恢复。然而，糖皮质激素亦可能抑制巨噬细胞的吞噬作用，延长MAS的病理过程，对中枢神经系统也可能产生远期不良反应^[15]。目前，对静脉使用糖皮质激素治疗MAS的时机、疗程、药物选择及疗效观察指标等尚无统一意见，且新生儿静脉使用糖皮质激素全身副作用大，故不建议作为常规用药。

布地奈德是一种表面吸附糖皮质激素类药物，它与受体的结合力是地塞米松的30倍，是氢化可的松的600倍，使用较少剂量就能够发挥药效。研究证实布地奈德雾化吸入呼吸道后能抑制人类肺泡Ⅱ型细胞胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）诱导的Th2型炎性反应；抑制TSLP与肥大细胞直接接触，从而抑制其产生细胞因子^[16-17]。与地塞米松比较，布地奈德的固醇类结构增加亲脂性，因而在患部停留时间增长，延长了局部抗炎作用的有效时间。

布地奈德首次通过肝脏约90%被代谢，代谢产物没有明显的糖皮质激素活性，故全身不良反应很小^[18]，不具有抑制机体下丘脑-垂体-肾上腺素轴的不良反应，被证明是一种有效而安全的糖皮质激素，是美国FDA批准唯一可以用于各年龄组的吸入激素^[19-20]。

本研究中，治疗组在治疗后12 h需重复使用PS的患儿比例低于对照组，治疗组血气指标的改善优于对照组，并发症发生率低于对照组，平均住院时间较对照组明显缩短。提示PS联合布地奈德混悬液气管内滴入治疗新生儿MAS可促进肺部炎症的吸收，疗效优于单独使用PS。

综上所述，PS联合布地奈德混悬液气管内滴入治疗MAS，可有效抑制胎粪引起的肺部炎症反应，阻止病情的进行性恶化。与单用PS比较，PS联合布地奈德混悬液气管内滴入治疗新生儿MAS能更好改善血气指标和临床症状，缩短住院时间，减少并发症，提高新生儿MAS治疗的成功率。但本研究中纳入的样本量仍偏小，且缺乏使用布地奈德后的远期副作用观察，今后需开展多中心临床随机对照研究，通过循证医学或荟萃分析的方式，得出结论，以便更好地指导临床工作。