手足口病（hand,foot and mouth disease,HFMD）是由肠道病毒引起的一种急性传染病。重症病例多由肠道病毒71型（EV71）感染引起，尤其危重型（3期、4期）病情凶险，病死率高^[1]。HFMD的发病机制复杂,近年来研究发现其病情的严重程度与肠道病毒毒力直接相关，此外病毒本身导致人体内出现免疫功能紊乱，炎症因子水平异常，尤其是促炎症因子、抗炎症因子比例失调与其病情密切相关^{[2, 3]}。血液滤过具有清除炎症介质、重建免疫稳态、清除多余水分等作用，在严重脓毒症及多器官功能衰竭的治疗中已取得了肯定的疗效。目前已有报道称连续性血液净化能改善HFMD患儿的血流动力学状态，减少血管活性药物的用量，快速改善液体负荷，维持心血管功能稳定和肺泡通气功能^[4]。本研究采用前瞻性研究方法，对危重型HFMD 患儿在常规治疗基础上联合进行连续性静脉- 静脉血液滤过（continuous veno-venoushemofiltration,CVVH）治疗，探讨血液滤过对于危重型HFMD 患儿体内炎症因子及血流动力学的影响，为进一步评估血液滤过对于HFMD 的临床疗效提供依据。

研究对象为2012年6月至2015年8月我院PICU 确诊并住院的HFMD 危重型患儿。诊断和分期标准参照《手足口病诊疗指南（2010版）》和《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》^{[5, 6]}。

纳入标准：确诊HFMD 并且病情处于第4期：（1）心动过速（大于同年龄组正常平均心率的2个标准差）；（2）呼吸急促（大于同年龄组正常平均呼吸频率的2个标准差），口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体；（3）皮肤花纹，肢端梢凉，毛细血管再充盈时间大于3 s，收缩压无明显降低。排除标准： 既往有神经、 心血管、 呼吸、血液等系统以及肝肾基础疾病；入院48 h内死亡者。本研究获得医院医学伦理委员会批准及书面知情同意。

入选患儿随机分为常规治疗组和CVVH 组。常规治疗组按《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011 年版）》^[6]，给予机械通气，及抗病毒、抗炎、免疫调节、强心利尿、改善循环、脱水降颅压、营养脏器等常规治疗。CVVH 组在常规治疗基础上行CVVH 治疗48 h。

CVVH 治疗过程：通过股静脉留置导管建立血管通路，使用金宝Prisma Flex 血滤机及聚丙烯晴膜（AN69）滤器，模式为CVVH，采用50% 前置换⁺⁵⁰% 后置换方式对患儿进行48 h连续性治疗，治疗24 h更换滤器及管路，血流速为每分钟3~5 mL/kg，置换液流速为每小时20~45 mL/kg，超滤量依据患儿个体治疗量、中心静脉压及生理需要量而定，置换液由我科自行配置，依据血气分析及电解质情况调整成分用量。管路预冲及治疗过程中使用低分子肝素抗凝，剂量参照患儿凝血功能，对于有活动性出血或出血倾向明显的采用肝素减量或无肝素治疗。

治疗前及治疗过程中两组患儿分别进行危重症评分，监测心率、血压、血气分析及心脏超声检查。在治疗前、治疗24 h、48 h分别抽取两组患儿的静脉血2 mL，采用酶联免疫吸附试验定量检测IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α 等细胞因子。试剂盒均购自上海蓝基生物科技有限公司，操作过程参照说明书。

采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用均数± 标准差 （x±s）或中位数（四分位数间距）[M（P₂₅~P₇₅）] 表示，计数资料用率（%）表示。组间比较采用方差分析、非参数检验Mann-Whimey 法（U 检验）、独立样本t 检验和χ² 检验。P<0.05为差异有统计学意义。

本研究纳入病例36例，其中男20例、女16例，年龄6个月至4岁8个月，平均年龄20±13个月，体重6.5~21 kg，平均体重12.5±4.1 kg。常规治疗组和CVVH 组各18例，两组在男女比例，年龄、体重、外周血白细胞、心率、收缩压、危重症评分方面的差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。

表 1 (Table 1)

表 1 治疗前两组患儿情况比较

表 1 治疗前两组患儿情况比较

两组患儿治疗前IL-2、IL-6、 IL-10、TNF-α浓度之间差异无统计学意义（P>0.05），治疗24 h后，常规治疗组仅IL-2的浓度较治疗前明显降低（P<0.01）；CVVH 组IL-2、IL-6、IL-10、TNF-a浓度均低于治疗前和常规治疗组（P<0.05或0.01）。治疗48 h后，两组各炎症因子浓度较治疗前和治疗24 h均明显降低（P<0.01），且CVVH 组各细胞因子水平明显低于常规治疗组（P<0.05）。见表 2。

表 2 (Table 2)

表 2 两组患儿治疗前后各细胞因子浓度的比较 （x±s，ng/L）

表 2 两组患儿治疗前后各细胞因子浓度的比较 （x±s，ng/L）

治疗前，两组患儿的心率、收缩压、静脉血乳酸、左心室射血分数间差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗24 h、48 h后两组患儿的心率、收缩压、血乳酸均明显降低，左心室射血分数明显增高（P<0.01）；除收缩压以外，CVVH 组其他指标与同时间点的常规治疗组和同处理的24 h组比较，差异有显著性（P<0.01）。见表 3。

表 3 (Table 3)

表 3 两组治疗前后生命体征及相关指标 （x±s）

表 3 两组治疗前后生命体征及相关指标 （x±s）

HFMD 主要由病毒感染引起，以EV 71和A组柯萨奇病毒最为常见。EV 71是一种高度嗜神经性病毒，可以导致一系列神经系统相关的综合征，而少数患儿因心肺功能受累而病情进行性加重甚至死亡。 HFMD 发病机制和全身炎症反应有关^[7]。当病毒入侵机体后,机体促炎/ 抑炎因子比例失调、细胞因子水平紊乱,导致炎症反应性损伤^{[8, 9]}。危重HFMD 患儿存在高炎症因子血症，过量的炎症因子引发过度的免疫反应、心血管功能障碍，进而导致多器官功能损害^{[10, 11, 12]}。IL-6、TNF-a 为两种重要的炎症因子，其水平可能与HFMD 病情严重程度相关^[13]，尤其是TNF-a 可引起心肌抑制^[14]。

IL-10是一种具有多重功效的炎症抑制性细胞因子，其主要生物学活性是免疫抑制作用^[15]。病毒感染后，随着炎症因子的大量释放，IL-10释放也增加，加重了机体的免疫抑制。因此，及早地清除炎症因子，抑制炎症反应是治疗危重HFMD 的关键。

研究表明，血液滤过可有效清除脓毒症患者体内的炎症因子^{[16, 17]}，是目前治疗感染性疾病的理想模式。本研究使用的AN69膜截留分子量为30 000-5 0 000，大部分炎症因子分子量小于50 000，因此理论上可有效地清除炎症因子，这对于阻断炎症介质引起组织损伤、稳定血流动力学、促进器官功能恢复具有重要意义。本研究常规治疗组治疗24 h的IL-6、TNF-a、IL-10较治疗前无明显降低，可能与此时病情仍在进展有关；但IL-2较治疗前有降低，机制尚不明确。CVVH 组患儿在治疗24 h、48 h的IL-6、 IL-10、TNF-α 均明显降低，提示血液滤过可有效清除重症HFMD 患儿的炎症因子。经CVVH 治疗后，患儿心率、静脉血乳酸较常规治疗组明显降低，同时左心室射血分数明显高于常规治疗组，表明患儿的心脏收缩功能增强、组织灌注明显好转，提示CVVH 在一定程度上改善了机体循环状况。

综上，本研究发现CVVH 可有效清除危重型HFMD 患儿体内的炎症因子，在稳定血流动力学方面具有很好的临床疗效。关于血液滤过对于HFMD 的转归和预后影响方面尚需扩大样本进一步探讨研究。