小于胎龄儿（small for gestational age,SGA）是指出生体重和（或）身长低于同胎龄同性别正常参考值第10百分位数的新生儿^[1]。SGA 可发生于早产儿、足月儿和过期产儿，据估计全球婴儿中2.3%~10.0% 为SGA，我国不同地区SGA 发生率不同，约为6.61%，其中早产儿中发生率为13.1%，足月儿中发生率为6.05%^[2]。SGA 发展成矮身材的危险性是适于胎龄儿（appropriate gestational age,AGA）的5~7倍^[3]。大多数SGA 在出生6~12个月实现追赶生长。2~3岁时，约90% SGA 可实现追赶生长^[4]。2001年美国食品与药物管理局（FDA）批准对于2岁时仍未出现充分追赶生长的生长落后的SGA 可采用重组人生长激素（recombinanthuman growth hormone,rhGH）治疗^[5]。然而，rhGH治疗SGA 矮小症的剂量目前国内并不统一。本研究将37例SGA 矮小症患儿随机分组，采用不同剂量rhGH 进行治疗，旨在探讨不同剂量rhGH 对患儿生长速率（height velocity,HV）、身高标准差积分（height standard deviation score,HtSDS）增长的影响及相关不良反应的发生情况。

2011年1月至2014年2月因身材矮小于我院儿科门诊就诊并接受rhGH 治疗的37例SGA 患儿为研究对象，其中男性20例，女性17例，年龄3.0~10.9岁（平均6.5±2.3岁），骨龄≤年龄，身高均低于同年龄同性别正常儿童的-2 SD，排除全身系统性疾病及遗传代谢疾病、染色体病等，排除生长激素分泌（growth hormone,GH）不足，从未接受过生长激素治疗。

入选病例根据接受rhGH（长春金赛药业有限责任公司研发的赛增水剂）治疗剂量的不同分为两组：小剂量组（20例），治疗剂量为每日0.1~0.15 IU/kg；大剂量组（17例），治疗剂量为每日0.16~0.2 IU/kg。rhGH 均于每晚睡前1 h下注射，疗程为6~24个月。每3个月复查身高、体重及一般体检，并监测血常规、尿常规、甲状腺功能、空腹血糖、胰岛素样生长因子（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）等的变化。

统计两组患儿rhGH 治疗后3、6、9、12及24个月时HtSDS 较治疗开始前的增长值即ΔHtSDS及HV 的变化，身高标准参照2005年9省/ 市儿童体格发育调差数据^[6]，并对比治疗后3、6、9、12及24个月时血清IGF-1和IGFBP-3的增长，以及治疗期间血糖的变化。诊断及治疗随访策略参照《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》^[4]。

采用SPSS 20.0统计学软件进行统计学分析与处理。呈正态分布的定量资料以均值± 标准差（x±s）表示，两组间比较采用t 检验。定性资料以率（％）表示，组间比较采用χ² 检验；对各个剂量组的HtSDS 分别同血清IGF-1与IGFBP-3进行一元线性回归分析，以判断是否具有相关性。P<0.05示差异有统计学意义。

大剂量组17例患儿中，女性9例，男性8例，开始治疗年龄平均5.6±2.0岁（范围3.0~9.1岁）。小剂量组20例患儿中，女性8例，男性12例，开始治疗年龄平均7.9±3.0岁（范围3.2~10.9岁）。两组均不伴有甲状腺功能异常。治疗前两组年龄比较差异有统计学意义，性别构成比较差异无统计学意义，治疗前BMI、HtSDS、IGF-1、IGFBP-3及空腹血糖比较差异亦无统计学意义（表 1）。

表 1

表 1 两组患儿治疗前一般资料的比较（x±s）

表 1 两组患儿治疗前一般资料的比较（x±s）

大小剂量组治疗后HtSDS 均提高，对两组在治疗第3、6、9、12、24个月时ΔHtSDS 进行比较，显示大剂量组在治疗后9个月、12个月及24个月ΔHtSDS 高于小剂量组，差异有统计学意义，见表 2 及图 1。

表 2

表 2 两组治疗后ΔHtSDS 的变化（x±s）

表 2 两组治疗后ΔHtSDS 的变化（x±s）

图 1

图 1 两组治疗后ΔHtSDS 增长曲线图 a 示与小剂 量组比较，P<0.05。

大剂量组治疗后9个月HV 达最高（14.1±5.5 cm/ 年），其后生长速度有所下降； 小剂量组在治疗后6个月时HV 最高，为11.0±5.7 cm/ 年，治疗后24个月时HV 却降至7.1±2.8 cm/ 年。两组HV 进行比较，自治疗后9个月开始差异便有统计学意义，大剂量组HV 较小剂量组升高更早更明显（表 3 及图 2）。

表 3

表 3 两组HV 的比较（x±s，cm/ 年）

表 3 两组HV 的比较（x±s，cm/ 年）

图 2

图 2 两组HV 的比较 a 示与小剂量组比较，P<0.05。

后两组患儿血清IGF-1与IGFBP-3均有明显增长（表 4）。治疗后12个月小剂量组血清IGF-1均值高于大剂量组，治疗后3、6、9及24个月两组比较差异无统计学意义（表 5）。治疗后3个月及12个月小剂量组血清IGFBP-3均值高于大剂量组，两组其他观察时间点血清IGFBP-3值差异无统计学意义（表 6）。

表 4

表 4 大剂量及小剂量组治疗前后IGF-1及IGFBP-3值的比较（x±s，ng/mL）

表 4 大剂量及小剂量组治疗前后IGF-1及IGFBP-3值的比较（x±s，ng/mL）

表 5

表 5 大小剂量组治疗后血清IGF-1的变化（x±s，ng/mL）

表 5 大小剂量组治疗后血清IGF-1的变化（x±s，ng/mL）

表 6

表 6 大小剂量组治疗后血清IGFBP-3的变化（x±s，ng/mL）

表 6 大小剂量组治疗后血清IGFBP-3的变化（x±s，ng/mL）

一元线性回归分析显示，两组治疗后血清IGF-1及IGFBP-3值与HtSDS 均呈线性回归，均有统计学意义（图 3~6）。

图 3

图 3 大剂量组治疗后IGF-1与HtSDS 回归分析

图 4

图 4 小剂量组治疗后IGF-1与HtSDS 回归分析

图 5

图 5 大剂量组治疗后IGFBP-3与HtSDS 回归分析

图 6

图 6 小剂量组治疗后IGFBP-3与HtSDS 回归分析

治疗过程中，大小剂量组各有1例患儿出现一过性空腹血糖轻微升高（均为6.1 mmol/L），未予特殊处理后均降至正常范围，余均在正常范围内。大小剂量组治疗后空腹血糖值比较差异无统计学意义（表 7）。两组治疗过程中甲状腺功能均无异常，且未见其他明显不良反应。

表 7

表 7 两组治疗后空腹血糖的比较（x±s，mmol/L）

表 7 两组治疗后空腹血糖的比较（x±s，mmol/L）

自2001年FDA 批准rhGH 治疗2岁后仍未出现充分追赶生长的SGA 矮小症以来，rhGH 已广泛用于SGA 矮小症的治疗。Hokken-Koelega 等^[7] 的一项长期研究结果显示，采用rhGH 治疗2年后，70% 身材矮小SGA 身高进人正常范围，治疗10年后91% 进入正常范围。国内建议SGA 矮小症治疗指征为：（1）出生体重和（或）身长低于同胎龄、同性别正常参考值第10百分位；（2）>4岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高2 SD。开始治疗的年龄、身高、父母身高及rhGH 剂量对最终身高都起着重要作用^[4]。美国FDA 推荐SGA矮小症的rhGH 最佳剂量为每周0.48 mg/kg（相当于每日0.2 IU/kg，即每日0.067 mg/kg），治疗时间为2~6年。rhGH 治疗早期，HV 与rhGH 初始剂量呈正比，剂量越大，HV 越快。但对于SGA 矮小症rhGH 治疗剂量的选择国内并无统一定论。我国矮身材儿童治疗指南对SGA 矮小症rhGH 的推荐剂量为每日0.15~0.2 IU/kg^[8]；而我国rhGH 儿科临床规范应用建议其治疗剂量为每日0.1~0.2 IU/kg，因其存在一定程度的生长激素抵抗，建议rhGH 治疗剂量高于其他病种^[4]。本研究以每日0.15 IU/kg为界分组，比较大小剂量治疗效果及不良反应的差异，为临床用药的剂量选择提供理论基础。

本研究显示，大小剂量治疗均可以提高HtSDS，大剂量组在治疗9个月后ΔHtSDS 较小剂量组便出现显著优势，提示相对较小剂量而言，大剂量对于SGA 身高改善效果好，增长值更大。欧洲一项多中心研究^[9] 报道使用低剂量组（每日0.033 mg/kg，相当于每日0.1 IU/kg） 和高剂量组（每日0.067 mg/kg，相当于每日0.2 IU/kg）治疗的患儿分别于治疗5.5年和2.5年后身高增长达到2 SD，提示高剂量组较低剂量组可较早达到显著追赶生长的治疗效果。Van Pareren 等^[10] 的研究纳入平均年龄为8岁的54例SGA 矮小症患儿，随机分为小剂量组（每日0.033 mg/kg，即每日0.1 IU/kg）和大剂量组（每日0.067 mg/kg，即每日0.2 IU/kg），两组治疗7.9年和7.5年后，终身高与对照组比较分别提高1.2 SD 和1.4 SD，大剂量组较小剂量组稍高，但差异不大。但Maiorana 等^[11] 在对4项rhGH 治疗SGA 矮小症的对照试验里的391例患儿终身高进行Meta 分析时发现，两个不同剂量治疗组之间并没有明显的差异。本研究显示大剂量组治疗2年后HtSDS 增长较小剂量组更明显，与国外大多报道^{[9, 10, 12, 13]} 相符。

本研究中，大小剂量组在治疗一段时间后均有HV 减慢的现象，大剂量组在治疗后3个月时HV 最低，为10.3±2.6 cm/ 年，在治疗9个月时HV 达最高，为14.1±5.5 cm/ 年，其后生长速度有所下降；小剂量组在治疗6个月时HV 最高，为11.0±5.7 cm/ 年，治疗24个月时HV 降至最低（7.1±2.8 cm/ 年），两组HV 进行比较，自治疗9个月开始差异便有统计学意义，提示大剂量组HV 较小剂量组升高更明显，这也与本研究ΔHtSDS 的增长相符合。国外的研究也证实了这一点。意大利一项随机多中心试验^[14] 研究了26例青春期前不伴有生长激素缺乏的SGA 矮小儿童，治疗第1年均以每周0.23 mg/kg（相当于每日0.1 IU/kg） 剂量rhGH 治疗，在治疗1年左右所有儿童的HV 明显增加；在第2年将患儿随机分为A 组（13例，每周0.23 mg/kg，约为每日0.1 IU/kg） 和B 组（13例，每周0.46 mg/kg，约为每日0.2 IU/kg）继续治疗，结果显示A 组患儿第2年的HV 有明显减慢，而B 组则维持了之前的HV。而2年治疗结束后，A 组患儿中有8例SGA 矮小儿身高达到正常范围；而B 组内完成2年治疗的11例SGA 矮小儿身高全部达到正常范围。此研究亦表明，SGA 矮小症的治疗方案建议应做到个体化治疗，观察第1年的身高增长速度以了解rhGH 治疗效果。结合本研究，因大剂量较小剂量HV 增长更早更显著，临床用药时第1年治疗剂量可选择大剂量（每日0.16~0.20 IU/kg），其后根据第1年增长速度进行个体剂量调整，使患儿得到更好的治疗效果。

SGA 矮小的主要原因是GH-IGF-1轴的功能障碍，其主要体现在激素缺乏或激素抵抗。GH 促进肝脏分泌IGF-1，IGF-1与IGFBP-3相结合介导GH 的生长、代谢调节过程。最近的研究发现胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor 1receptor,IGF-1R）变异与SGA 的发生相关^{[15, 16]}。有人假设，至少有2.5％的SGA 新生儿存在IGF-1R 基因缺陷^[17]。而rhGH 治疗身材矮小SGA 的机制便是提高血清IGF-1水平，促进软骨生长而促进发育^[18]。我国rhGH 儿科临床规范应用指南建议每3~6个月监测一次血清IGF-1水平。本研究也观察到使用rhGH 后，两组患儿血清IGF-1及IGFBP-3水平均升高，且IGF-1及IGFBP-3水平与HtSDS均呈正相关，亦支持GH-IGF-1轴对SGA 生长发育有调控作用的理论。

SGA 成年后患胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂代谢异常和心血管疾病的风险要高于AGA^[19]，尤其是有T2DM 或代谢综合征族史的SGA 患儿，其机制尚不明确，大量研究认为胰岛素抵抗是关键。而rhGH 可降低细胞对胰岛素的敏感性，降低外周组织的葡萄糖利用率，长期使用可使血糖升高^[20]。因此对于rhGH 治疗SGA 这一不良反应应予以重视，用药期间和停药后的较长时间内都需严密监测空腹血糖、空腹胰岛素及糖化血红蛋白水平。本研究中两组患儿治疗期间均有1例出现一过性空腹血糖轻微升高，未予特殊处理后降至正常，余均在正常范围内，显示两种剂量治疗后对空腹血糖没有明显影响。国外多年的应用经验显示rhGH 治疗SGA 矮小儿童无论剂量多少以及治疗时间长短，均具有良好的疗效及安全性^[5]。结合本研究结果，提示无论rhGH 剂量大小，短期内对SGA 矮小症患儿糖代谢影响较小，使用安全。

目前报道rhGH 治疗的相关不良反应还有良性颅高压、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可能性、色素痣、手脚变大等^{[4, 21]}。而本研究大小剂量组在治疗过程中均无甲状腺功能异常，亦无上述其他不良反应的出现。

综上所述，rhGH 治疗SGA 矮小症疗效确切，大剂量rhGH 较小剂量rhGH 治疗SGA 矮小使ΔHtSDS 及HV 提高更显著，同时无论剂量大小均可提高血清IGF-1及IGFBP-3水平，促进生长，且不良反应小，安全性较高。对于SGA 追赶生长失败的患儿，应早期应用rhGH 治疗，且大剂量的治疗效果更好。由于本研究是回顾性研究，两组起始治疗年龄比较差异有统计学意义，可能系根据既往临床经验而选择剂量造成。同时本研究样本数有限，且随着随访时间延长其病例数逐步减少，因此需要设计良好的前瞻性研究，进一步明确大剂量与小剂量rhGH 治疗SGA 矮小效果的差异性。使用rhGH 治疗过程中应严密监测血清IGF-1、IGFBP-3、胰岛素水平、空腹血糖及甲状腺功能等水平，根据患儿对rhGH 治疗的反应及身高的增加，综合判断进一步治疗剂量，及时调整。