心率变异性（heart rate variability,HRV）作为判断心脏自主神经功能的一项非创伤性的定量检查指标已得到了广大学者的充分肯定。心率加速力（heart rate acceleration capacity,AC）是近年来发现的能定量评估交感神经张力高低的一项新的无创检测技术。交感神经兴奋性越高时心率越快，AC值越高^[1]。血管瘤（hemangioma）是婴幼儿最常见的良性肿瘤，在婴幼儿时期的发病率为5%~10%，女性多于男性^{[2, 3]}，在6个月以内增长迅速^[4]。普萘洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，目前已在临床上被国内外一些医疗机构认为是治疗血管瘤的一线用药^{[5, 6, 7]}，但其在治疗期间的安全性也一直倍受关注，用药后不良反应之一为心动过缓。本研究对1岁以内血管瘤患儿普萘洛尔治疗前后的动态心电图进行对比分析，以了解该药在治疗血管瘤期间对心脏传导及自主神经功能等方面的影响。

以2014年3月至2015年4月来我院就诊的血管瘤患儿作为研究对象。入选标准：（1）年龄<1岁；（2）结合病史、症状、体征及影像学检查临床上确诊为婴儿血管瘤；（3）来院前未接受其他治疗；（4）患儿家属知情同意普萘洛尔治疗方案。排除标准：（1）血管畸形；（2）气道敏感性疾病、通气困难或其他肺部疾病；（3）心源性休克、重度或急性心力衰竭、甲状腺功能低下、糖尿病、肝肾功能不全等疾病；（4）治疗前24 h动态心电图提示Ⅱ ~ Ⅲ度房室传导阻滞、窦性心动过缓（全天平均心率<100次/min）者；（5）普萘洛尔治疗期间患感染性疾病。

共入选118例，其中男35例，女83例，普萘洛尔治疗前年龄0.3~10个月，平均3.0±2.1个月。为了排除患儿治疗后1个月与治疗前24 h动态心电图检查结果比较后的变化非月龄增加所致，将血管瘤患儿中2月龄与3月龄婴儿治疗前的各项指标进行对比，其中2月龄42例（男13例，女29例），3月龄14例（男4例，女10例）。另选择同期来我院门诊行健康体检的婴儿21例行24 h动态心电图检查，其中2月龄13例（男4例，女9例），3月龄8例（男5例，女3例）。

给予患儿普萘洛尔1 mg/(kg·d)治疗，早餐后顿服，每日1次，连续给药，首次给药后即住院观察，至少7 d。出院后继续服药，每隔1个月来院复诊1次，观察瘤体表面颜色、张力、体积大小。

采用美国DMS公司所产Version12.5十二导同步动态心电图分析系统，分别记录患儿普萘洛尔治疗前及治疗1个月后的24 h动态心电图。健康体检婴儿体检时行24 h动态心电图检查。计算机自动测得AC、心率减速率（heart rate decelerationcapacity,DC）及HRV各项指标。

（1）使用500 Hz数字化自动处理系统将24 h动态心电图转化为以心动周期RR值为纵坐标的序列图；（2）将每一个心动周期的RR值与前一心动周期进行比较，较前一个心动周期缩短者，称为加速周期（当实测的RR值比前一心动周期值延长或缩短超过5%时，该周期则被自动剔除）；（3）以每一个加速点为心率段的中心，依次取其两侧的20个心动周期组成一个心率段，进行不同心率段的有序排列；（4）经位相整序后，分别计算对应周期的平均值X(i)，再将结果代入公式计算AC值。公式为：AC=[X(0)+X(1)-X(-1)-X(-2)]×1/4。X(0)为所有中心点RR间期的平均值；X(1)为中心点右侧紧邻的第1个心动周期的平均值；X(-1)为中心点左侧紧邻的第1个心动周期的平均值；X(-2)为中心点左侧相邻的第2个所有心动周期的平均值；（5）AC值的单位为ms。

HRV即窦性心律中逐次心动周期之间的时间变异数。HRV时域指标包括：RR间期总体标准差（SDNN）、RR间期平均值的标准差（SDANN）、相邻RR间期差值的均方根（RMSSD）、NN50占所有NN间期个数的百分数（PNN50）；HRV频域指标包括高频功率（HF）和低频功率（LF）。

应用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，非正态分布数据用中位数（四分位数间距）[P₅₀（P₂₅，P₇₅）]表示。正态分布的数据治疗前后比较采用配对样本t检验进行比较，非正态分布数据治疗前后的比较采用Wilcoxon符号秩检验。2月龄和3月龄正常婴儿数据比较及2月龄和3月龄患儿数据比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料用百分率（%）表示，样本率的比较采用χ²检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

普萘洛尔治疗1个月后AC、平均心率（HR）、最慢心率均小于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）；治疗后SDNN、RMSSD、LF、HF、PNN50均大于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）；治疗前后DC及SDANN值比较差异无统计学意义（表 1）。

表 1(Table 1)

表 1 治疗前与治疗1个月后AC、DC及HRV各项指标的比较

表 1 治疗前与治疗1个月后AC、DC及HRV各项指标的比较

普萘洛尔治疗1个月后，27例（22.9%）患儿24 h动态心电图结果异常，其异常比例高于治疗前（24例，20.3%），但差异无统计学意义（χ²=0.225，P>0.05）。治疗后与治疗前24 h动态心电图异常类型为：各类早搏及窦性心动过速8例vs 18例，Ⅰ度房室传导阻滞3例vs 1例，不完全性右束支传导阻滞2例vs 1例，可见u波疑低钾血症11例vs 4例，窦性心动过缓1例vs 0例，疑低钾血症并窦性心动过速1例vs 0例；T波改变1例vs 0例。

2月龄与3月龄正常婴儿AC、DC及HRV各项指标比较，差异均无统计学意义，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 2月龄与3月龄正常婴儿AC、DC及HRV各项指标的比较

表 2 2月龄与3月龄正常婴儿AC、DC及HRV各项指标的比较

2月龄与3月龄患儿治疗前AC、DC及HRV各项指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 2月龄与3月龄患儿治疗前AC、DC及HRV各项指标的比较

表 3 2月龄与3月龄患儿治疗前AC、DC及HRV各项指标的比较

118例患儿普萘洛尔治疗1个月后瘤体表面颜色均有不同程度变淡、张力降低、质地变软、体积缩小。典型病例治疗前及治疗1个月后血管瘤的变化见图 1~2。

图 1 血管瘤患儿治疗前 患儿，女，7月龄，左面部血管瘤。箭头标示处为病变部位。

图 2 血管瘤患儿治疗1个月后 瘤体颜色由鲜红色变为淡红色、表面张力降低、质地变软、体积缩小、皮温降低。箭头标示处为病变部位。

自2008年法国Bordeaux儿童医院Léauté-Labrèze等^[8]在《新英格兰医学杂志》首次报道了普萘洛尔对血管瘤有良好疗效以来，国内外大量学者对其疗效和安全性进行了评价，发现其对诱导血管瘤消退的作用优于其他疗法^[9]，且疗效迅速，患儿耐受性较好，家长易于接受。普萘洛尔是一种人工合成的非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂，临床上主要用于治疗心肌梗死、心绞痛、心律失常、高血压等疾病^[10]，在婴幼儿血管瘤治疗方面属于“老药新用”，其用药剂量、方案、疗效判断、停药指征及不良反应的监测均无统一标准。目前国外学者多按2 mg/(kg·d)、分2~3次口服的方式给药^[9]，考虑到华人对β肾上腺素能受体阻滞剂敏感性较白种人高至少2倍^[11]，有研究按1~1.5 mg/(kg·d)、每日1次、连续服药的方式给药^{[4, 7]}，疗效明显。同时考虑到服药便捷，且有研究认为顿服效果可能优于分次服用^[12]。故本研究采用小剂量1 mg/(kg·d)，早餐后顿服，每日1次，连续给药，取得了明显疗效。

有研究报道普萘洛尔治疗血管瘤多在24~48 h内起效，治疗1~2周内几乎完全起效^[8]。且有研究报道普萘洛尔治疗血管瘤多在用药初期发生不良反应，用药数天后可自行消失^[13]。为证明普萘洛尔在治疗婴儿血管瘤完全起效后对心脏的持续作用，本研究将患儿萘洛尔治疗前及治疗1个月后的24 h动态心电图结果进行对比分析，发现治疗后AC、HR及最慢心率值均小于治疗前，SDNN、RMSSD、LF、HF、PNN50均大于治疗前，差异有统计学意义。AC可反映交感神经活性，且与HR呈正相关关系^[14]，SDNN、LF反映自主神经总张力的大小，RMSSD、HF、PNN50反映迷走神经活性。由此可见普萘洛尔对心脏自主神经功能是有影响的，尤其是对交感神经张力有抑制作用，从而使迷走神经相对占优势，这也是普萘洛尔治疗后易致患儿心动过缓的原因，也证明了患儿治疗后心率减慢并非一过性改变。

迄今为止对普萘洛尔治疗血管瘤期间心率的监测尚不规范，患儿治疗前后的心率何时测量、在何种状态下测量，监测多长时间均无统一标准，且前后对比性不强。24 h动态心电图中的HR及最慢心率可以更客观真实地反映患儿治疗后心率的变化情况，更体现出了动态心电图在监测心率方面的优势。有研究显示AC、HR可随月龄增加而减小，HRV多项指标可随月龄增加而增大^[14]。为表明本研究结果非月龄增加所致，本研究将2月龄与3月龄正常婴儿的24 h动态心电图各项指标进行对比，发现后者与前者相比确实AC、HR减小，HRV多项指标增大，但两者差异无统计学意义；本研究亦将2月龄与3月龄血管瘤患儿治疗前的24 h动态心电图各项指标进行对比，结果同上。这些结果说明在婴儿成长期AC、HR及HRV多项指标确有以上规律，但月龄相差1个月各指标无显著差异，支持本研究所述治疗前后AC、HR及HRV多项指标的显著差异乃普萘洛尔所致。

本研究还发现普萘洛尔治疗1个月后24 h动态心电图诊断结果异常比例较治疗前高，但差异无统计学意义。其中治疗后Ⅰ度房室传导阻滞增至3例，不完全性右束支传导阻滞2例，窦性心动过缓1例（全天HR 97次/min），说明普萘洛尔对心脏传导功能有抑制作用，但未达Ⅱ度及以上传导阻滞，且治疗后各类早搏及窦性心动过速例数减少可显现出普萘洛尔的抗心律失常作用。治疗后共有11例患儿心电图可见“u”波，怀疑低钾血症；1例T波改变（表现为V5、V6导联T波低平），考虑可能与普萘洛尔的不良反应腹泻有关，嘱其注意饮食，多进食含钾食物（如香蕉等），继续观察。由此可见口服小剂量普萘洛尔治疗婴儿血管瘤在治疗1个月后虽对心脏有一定影响，但未造成严重后果，可继续在用药治疗期间行动态心电图监测，以防心脏传导及自主神经功能出现更为严重的不良反应。

综上，本研究显示，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤可抑制交感神经活性，使心脏传导功能受阻，但不会造成严重不良后果；行24 h动态心电图检查可对整个用药期间进行定期监测，以便更好地协助临床在用药期间及时行相关处理，提高普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤用药期间安全性的监测与评估水平。