化脓性脑膜炎（purulent meningitis，简称化脑），是小儿时期常见的中枢神经系统感染性疾病，以发热、颅内压增高、脑膜刺激征以及脑脊液脓性改变为主要临床特征^[1]。在发展中国家其发病率为0.8‰~6.1‰，病死率为12%~15%，存活者也有25%~50%留有神经后遗症^[2-4]。早期诊断、及时给予敏感抗生素治疗是降低化脑病死率和后遗症的关键。化脑的病原学检出率低，目前国内报道的最高病原学阳性率仅为35.8%^[5]，这给临床抗生素的选择带来了困难。本研究通过分析比较大肠杆菌与肺炎链球菌所致化脑的患儿临床特征的差异，为病原菌不明情况下的化脑患儿抗生素使用的选择和临床诊治提供帮助。

研究对象为重庆医科大学附属儿童医院神经内科2008年1月至2015年6月病原学检查明确为肺炎链球菌或大肠杆菌的化脑患儿。纳入标准：（1）参照《诸福棠实用儿科学》^[6]，具有儿童化脑的临床表现和脑脊液改变；（2）血培养和/或脑脊液培养仅检出大肠杆菌或肺炎链球菌其中一种病原；（3）发病年龄为28 d至14岁。

依据病原学结果分为大肠杆菌化脑组与肺炎链球菌化脑组。收集以下资料进行回顾性分析：一般情况（性别、年龄、起病季节）、临床表现（发热、呕吐、抽搐等典型表现）、辅助检查（血常规、脑脊液检查及影像学检查）及药敏试验结果等。

应用SPSS 17.0统计学软件对数据进行统计学分析。计数资料用例数（百分率）（%）表示，组间比较采用 Fisher确切概率法，以双侧P<0.05判断差异是否具有统计学意义。

2008年1月至2015年6月我科临床诊断为化脑729例，其中27例患儿符合入选标准，其中明确为大肠杆菌感染12例，肺炎链球菌感染15例。如表 1所示，大肠杆菌组患儿发病年龄<3个月的比例显著高于肺炎链球菌组，差异有统计学意义（P<0.01）。两组患儿均以男性患儿多见，冬季起病较常见。

表 1

表 1 大肠杆菌与肺炎链球菌化脑患儿一般情况 [例（%）]

表 1 大肠杆菌与肺炎链球菌化脑患儿一般情况 [例（%）]

两组临床表现如表 2所示，两组患儿均有不同程度的发热，但大肠杆菌感染组患儿以中低热为主，而肺炎链球菌组以高热常见（P<0.05）。大肠杆菌组抽搐发生率显著高于肺炎链球菌组（P<0.05），而肺炎链球菌组意识障碍发生率显著高于大肠杆菌组（P<0.05）。两组间呕吐及脑膜刺激征阳性的发生率差异无统计学意义。

表 2

表 2 大肠杆菌与肺炎链球菌化脑患儿的临床表现比较 [例（%）]

表 2 大肠杆菌与肺炎链球菌化脑患儿的临床表现比较 [例（%）]

在首次血常规检测结果方面，肺炎链球菌组WBC增高（>12×10⁹/L）的患儿比例高于大肠杆菌组（P<0.05）；两组患儿CRP均有不同程度的升高，其升高比例差异无统计学意义。两组入院后首次脑脊液检查各指标比较差异无统计学意义。所有患儿均行CT/MRI检查，两组异常率差异无统计学意义。见表 3。

表 3

表 3 大肠杆菌与肺炎链球菌化脑患儿的辅助检查结果的比较 [例（%）]

表 3 大肠杆菌与肺炎链球菌化脑患儿的辅助检查结果的比较 [例（%）]

肺炎链球菌组有2例为外院细菌培养阳性，我院培养阳性菌株的药敏结果见表 4。肺炎链球菌无万古霉素耐药菌株；对头孢吡肟、青霉素、头孢噻肟钠耐药率均高；仅3例菌株对美罗培南敏感。大肠杆菌对美罗培南100%敏感；对青霉素仅2例敏感；对头孢吡肟、头孢噻肟钠耐药率分别为75%、67%，且从2012年后均为耐药菌株。肺炎链球菌和大肠杆菌仅各1例对氯霉素耐药。

表 4

表 4 大肠杆菌与肺炎链球菌化脑患儿的药敏情况 [例（%）]

表 4 大肠杆菌与肺炎链球菌化脑患儿的药敏情况 [例（%）]

化脑是儿童致死、致残的重要病因，尽早有效治疗对改善化脑的预后有重要意义。但由于化脑患者脑脊液/血液中细菌培养阳性率低，这从客观上可能延误对该病的有效治疗。革兰阳性球菌和阴性杆菌是导致化脑的最主要的致病菌，两类细菌对抗生素的敏感性各有不同。因此，如能早期根据化脑患儿的临床表现及实验室检查结果大致判断出致病菌的种类，进而指导临床选择抗生素，将有益于降低化脑患儿的病死率和后遗症发生率。

我国报道的已明确病原的儿童化脑的致病菌中，肺炎链球菌是革兰阳性菌的代表，肺炎链球菌感染所致儿童化脑的发病率为20%~30%，病死率10%^[7]。近年来抗生素的滥用导致细菌变迁，革兰阴性菌感染特别是大肠杆菌感染率逐年升高，耐药菌株逐年增多^[8]。因此本研究通过分析比较两种不同细菌所致化脑的患儿临床表现及实验室检查结果的差异，推测出革兰阳性球菌和阴性杆菌所致儿童化脑的不同临床特点，进而结合药敏特点，以期指导病原菌不明情况下化脑患儿的抗生素用药。

本研究显示，与肺炎链球菌组相比，大肠杆菌组发病年龄<3个月的患儿比例更高，这可能是由于小婴儿尤其是新生儿缺乏完善的免疫功能，自身免疫球蛋白合成能力低下，大肠杆菌的抗体是 IgM，其难以通过胎盘，导致小婴儿先天对大肠杆菌缺乏免疫；血脑屏障尚不完善^[9]，一旦感染很容易扩散发展为化脑。而肺炎链球菌感染多见于1~5岁幼儿，这与该菌在幼儿鼻咽部定植率高（20%~40%）^[10]，且幼儿IgG2含量低、免疫力低下，易进一步播散致其他部位引起颅内感染有关^[11]。

本研究显示，大肠杆菌与肺炎链球菌所致化脑的临床表现均以感染中毒症状、颅内压增高及脑膜刺激征为主要表现，但肺炎链球菌感染更易致患儿高热及意识障碍，这可能与肺炎链球菌为革兰阳性菌，致病物质主要是荚膜有关。大肠杆菌为革兰阴性细菌，致脑膜炎的多为各种毒力因子的 D 型菌株，高达90%具备多糖荚膜 K1 抗原，而此种抗原具有抵抗抗体、抗吞噬及补体作用，细菌陆续释放内毒素，毒力在机体中难清除，因此吞噬细胞产生IL-1、IL-6及TNF-α等细胞因子引起机体发热持续时间长，但热峰不高。大肠杆菌组患儿抽搐发生率较高，可能与大肠杆菌一般系小婴儿感染有关，因为小婴儿神经系统发育不完善，未成熟神经元对外环境炎症刺激更为敏感。

本研究还显示，大肠杆菌所致化脑的患儿，首诊血WBC可正常或轻微升高，其血WBC升高患儿比例显著低于肺炎链球菌感染的患儿，而两组患儿脑脊液检测结果无明显差异。大肠杆菌感染患儿首诊血WBC升高不明显可能与感染早期内毒素释放入血后，中性粒细胞粘附至毛细血管上，早期血中的中性粒细胞相对减少有关，但内毒素可诱生中性粒细胞释放因子促进骨髓中的中性粒细胞释放入血，后期数量可显著增加。此外，可能与大肠杆菌可直接进入颅内引起脑膜炎，而仅有短暂的菌血症相关。

近年来，随着抗菌药物的大量使用，耐药菌株广泛流行。大肠杆菌对头孢菌素类抗菌药的耐药性增加，且呈多重耐药趋势^[12]。本研究中，2012年后大肠杆菌对头孢吡肟、头孢噻肟钠均为耐药菌株，而对美罗培南尚未发现耐药。有研究认为，美罗培南脑膜渗透性好，安全性高，耐受性好^[13]。本研究中，肺炎链球菌对青霉素耐药严重，对头孢吡肟、头孢噻肟钠及美罗培南敏感仅为30%左右，但对万古霉素未发现耐药。国外研究者认为，在耐青霉素肺炎链球菌菌株流行地区，对于化脑的经验选药必须包括万古霉素；另外，大肠杆菌与肺炎链球菌对氯霉素敏感性均高^[14]。

综上，应重点关注化脑患儿病程中热峰热型、抽搐情况，尽早完善血常规、脑脊液检查及病原学检查，及时行影像学检查，警惕并发症的发生。若患儿病原学阴性，对于高热、意识障碍、血WBC计数增高的化脑患儿可考虑肺炎链球菌感染，应尽早足量足疗程使用万古霉素抗感染；而年龄<3个月、呈中低热、抽搐频繁、首诊血WBC计数<12×10⁹/L的化脑患儿可考虑大肠杆菌感染，可尽早换用美罗培南抗感染，必要时加用氯霉素，减少后遗症，改善预后。