2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科, 上海 200025 ;
3. 同济大学附属同济医院消化内科, 上海 200065
轮状病毒(rotavirus, RV)感染是波及全球的一种常见疾病,好发于婴幼儿时期,秋冬季节为发病高峰。在世界范围内估计5岁以内的儿童95%至少经历1次RV感染,其中有1/5需到医院就诊,1/65需住院治疗,1/293死亡[1]。近年来随着对婴幼儿RV感染引起肠道外脏器损害研究的不断深入,RV肠炎越来越受到重视。在2004年,世界卫生组织和联合国国际儿童救援基金会建议对患急性腹泻病的儿童每天给予锌制剂辅助治疗,旨在降低腹泻病的严重程度并预防接下来2~3个月腹泻病的发生率[2]。但是,WHO推荐的腹泻病补锌治疗方案是否适合我国儿童,是否会减轻婴幼儿RV肠炎的严重程度,是否会促进肠外脏器损害的恢复,是否会降低患儿后续3个月再次发生腹泻的可能性,有关这些方面的国内研究报道较少。本研究对RV感染的患儿在常规治疗的基础上补充锌制剂,观察补锌治疗的意义。
1 资料与方法 1.1 研究对象及分组选取2013年1月至2015年11月在上海市第二人民医院进行诊治的急性腹泻患儿为研究对象。入选标准:(1)急性腹泻患儿;(2)病程在48 h之内;(3)年龄:3个月至3岁;(4)通过胶体金法检测大便RV抗原阳性(RV抗原检测试剂盒由北京润美康医药有限公司提供);(5)患儿家属知情同意。
排除标准:(1)大便呈黏冻脓血样或大便常规提示白细胞>5个/高倍和/或红细胞>5个/高倍;(2)外周血白细胞总数超过12×109/L,CRP>10 mg/L;(3)除外罹患先天性心脏病、肝病以及癫癎等基础疾病的患儿。
将符合纳入标准的103例患儿采用随机数字表法分为补锌治疗组(51例,年龄3~35个月)及常规治疗组(52例,年龄3~33个月)。两组患儿的一般临床资料比较差异无统计学意义,见表 1。
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表 1 两组患儿治疗前一般资料的比较 |
1.2 治疗方案
两组患儿均给予微生态制剂、蒙脱石散剂、消旋卡多曲、饮食指导以及补液治疗(视脱水情况而定),如有实验室指标异常者除了常规治疗外同时进行相应的营养心肌、保肝、止咳化痰、维生素C改善微循环等处理。补锌治疗组在此基础上加服葡萄糖酸锌颗粒(浙江杭康药业有限公司,规格:每袋70 mg)口服,3~6月龄者每次70 mg(相当于锌元素10 mg),每天1次;6个月至3岁者每次140 mg(相当于锌元素20 mg),每天1次,连服10 d。
1.3 实验室及辅助检查采集患儿静脉血,采用日立生化分析仪检测血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)含量,采用PATHFAST化学发光酶免疫试验检测血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、超敏肌钙蛋白(TNT)含量。如出现发热持续不退和/或剧烈咳嗽、肺部出现罗音者摄X线胸片,如出现无热惊厥者行头颅CT及脑脊液穿刺,同时均行血尿常规、ECG、血清降钙素原(PCT)(采用MAGLUMI 2000全自动化学发光免疫分析仪)以及尿微量白蛋白(采用西门子BNP特定蛋白分析仪)的检测。如有实验室指标异常者治疗1周后予以复查。
1.4 临床观察观察两组治疗72 h后的疗效、阳性症状体征消失所需的时间和肠道外脏器损害的恢复情况;门诊或电话随访所有的感染患者3个月(每个月1次),调查他们在随后3个月之内再次发生腹泻的情况以及服药期间恶心、呕吐等消化道不良反应的发生情况。
1.5 肠外损害的判断标准上呼吸道感染、支气管炎、肺炎诊断标准参见第7版《儿科学》[3]。AST、CK-MB、TNT有两项或两项以上异常表示存在心肌损害,ECG提示P-R间期延长或ST段低平或倒置亦为心肌受损;血清ALT、AST水平高于正常值表明存在肝脏损害;尿常规中出现红细胞和/或尿蛋白以及尿微量白蛋白异常提示泌尿系统受损;出现神志改变、脑膜刺激阳性、无热惊厥(除外电解质紊乱引起)提示神经系统受损。
1.6 疗效判断标准根据1998年全国腹泻病防治学术研讨会制定的急性腹泻病疗效判断标准[4]。(1)显效:治疗72 h内,粪便次数及性状恢复正常,全身症状消失;(2)有效:治疗72 h内,粪便次数及性状明显好转,全身症状明显改善;(3)无效:治疗72 h内,粪便次数、性状及全身症状无明显好转,甚至恶化。总有效率=显效率+有效率。
1.7 统计学分析采用SPSS 20.0软件进行统计学处理与分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用成组t检验;计数资料用例数和百分率(%)表示,组间比较采用χ2检验或校正χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组治疗总有效率的比较经过补锌治疗72 h后,补锌治疗组临床总有效率为90%(46/51),常规治疗组总有效率为75%(39/52),两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.123,P=0.042),见表 2。
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表 2 两组患儿治疗72 h后疗效比较 |
2.2 两组阳性症状消失所需时间的比较
补锌治疗组治疗后高热、呕吐以及腹泻的持续时间均短于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05),见表 3。
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表 3 两组患儿阳性症状持续时间的比较(x±s,d) |
2.3 两组肠道外脏器损害恢复情况的比较
治疗1周后,复查两组患儿中提示异常的AST、ALT、CK-MB、TNT,比较两组的疾病恢复情况,除2例失访者(两组各1例)外,发现两组患儿心肌以及肝脏的损害大多数恢复良好(补锌治疗组2例的CK-MB和TNT及常规治疗组2例ALT、1例TNT尚未达正常范围),其中补锌治疗组93%(28/30),常规治疗组89%(24/27)的患儿恢复至正常值,组间比较差异无统计学意义(χ2=0.015,P=0.902)。各指标未恢复正常的患儿在第3周进行复查时各指标数值均已处于正常范围之内。泌尿系统的损害由于罹患人数较少,未进行比较分析。
两组患儿症状体征亦均恢复良好,对其中经X线胸片确诊罹患肺炎患儿的阳性症状体征消失时间进行比较分析,发现补锌治疗组经补锌治疗后在发热、咳嗽、肺部罗音吸收等方面的持续时间均明显短于常规治疗组(P<0.05),见表 4。
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表 4 两组合并肺炎患儿阳性症状持续时间的比较(x±s,d) |
2.4 两组随访3个月期间腹泻再次发生情况的比较
补锌治疗组51例均完成了10 d口服葡萄糖酸锌的治疗,治疗期间未出现呕吐、恶心等消化道症状。治疗2个月后补锌治疗组有2人失访,常规治疗组有3人失访;3个月后补锌治疗组有5人失访,常规治疗组有8人失访。治疗后2个月及3个月,补锌治疗组再次出现腹泻的患儿比例显著低于常规治疗组(P<0.05);治疗后3个月中,补锌治疗组无一例出现重型腹泻,常规治疗组6例出现重型腹泻(表 5)。
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表 5 两组治疗后3个月内腹泻再次发生情况的比较[n(%)] |
3 讨论
近期国外学者研究发现RV是发展中国家引起小儿腹泻最多见的病原体[5],而国内的学者也证实RV感染已上升为中国儿童腹泻的主要病因[6],而且越来越多的学者证实了RV肠炎会引起呼吸系统以及心、肝、肾和神经系统的损害[7-8]。本研究显示,103例RV感染患儿中,发生呼吸道感染及心、肝、肾损害的比例分别为68.9%、47.6%、17.5%和5.8%。目前对RV肠炎的治疗通常采用饮食指导、肠道黏膜保护剂、微生态制剂以及根据脱水情况进行适当的补液治疗,同时对于肠道外的其他脏器损害进行相应的营养心肌、保肝以及止咳化痰等处理。自从1869年Raulin发现锌与生物的生长发育有关以后,大量研究证明锌是人体14种必需的元素之一。在微量元素中,锌的含量仅次于铁,广泛分布在人体各个器官。体内有近300种酶的活性与锌有关,40多种金属酶为含锌酶。锌几乎参与了所有人体的正常生物活动,对于某些创伤的愈合过程起到重要作用。而小肠在维持锌的体内稳定中起着重要的作用,一旦机体从外界摄取不足或排出增加,机体可迅速处于缺锌状态[9]。康春华等[10]的研究提示RV肠炎的患儿由于其饮食摄入减少、小肠吸收不良以及胃肠道丢失增多等因素导致了血锌水平明显低于同地区同年龄的健康儿童水平,故在患肠道疾病时补锌尤为重要。
不仅世界卫生组织和联合国国际儿童救援基金会建议对患急性腹泻病的儿童每天给予补锌治疗,欧洲儿科年会在2007年亦把补锌治疗放入腹泻病的治疗指南中。近期有学者证实葡萄糖酸锌辅助治疗RV肠炎的疗效显著,同时可缩短病程[11]。Fischer等[12]认为锌缺乏易增加罹患腹泻、疟疾以及肺炎儿童的病死率,对腹泻患儿辅助补充锌制剂可以明显降低缺锌的风险。本研究结果显示,经过72 h的治疗后,补锌治疗组的疗效明显优于常规治疗组;同时高热、呕吐以及腹泻等主要临床症状的持续时间亦明显缩短。这些结果说明补锌对于减轻RV肠炎患儿的疾病严重程度有明显作用,与上述报道[11-12]一致。
本研究对两组患儿肠外脏器损害的恢复情况进行了比较,发现治疗1周后两组心肌酶谱以及肝功能的损害恢复差异无统计学意义,这与钱发英[13]观察到的葡萄糖酸锌口服液联合消旋卡多曲治疗RV肠炎可以降低心肌酶谱的指标,减轻肠道外心肌的损害的结果不相符合。分析其中原因,可能与RV一般有1周左右的自限性,而本研究是在1周后予以复查实验室指标进行分析的,以后可以改为在治疗3 d后予以观察比较。而对于两组中罹患肺炎小儿的阳性症状体征持续时间比较中发现,补锌治疗组在体温恢复正常、咳嗽缓解以及肺部罗音吸收等方面所需时间明显短于常规治疗组,提示补锌治疗对于RV肠炎并发肺炎有显著疗效。
在对患儿的随访过程中,发现补锌治疗组治疗后第2个月和第3个月再次罹患腹泻的发生率明显低于常规治疗组;同时发现3个月内,补锌治疗组无一例重型腹泻发生,而常规治疗组有6例发生,提示连续补锌10 d能降低腹泻患儿后续3个月再次发生腹泻的几率以及减轻疾病的严重程度。近期也有国外学者进行了一项大样本的研究调查,发现连续补锌5 d和10 d在预防腹泻患儿后续3个月的再次腹泻发生率方面的作用是相等的[14]。5 d短期服用可以提高患儿依从性、减少药物的使用、降低潜在的药物不良反应、减少医疗成本。腹泻患儿补锌治疗的最佳给药时间有待扩大样本量进一步研究。
目前对于补锌治疗腹泻的确切机制尚未明确,可能与以下几点有关:(1)锌能使肠道黏膜细胞再生,修复肠黏膜,有利于肠黏膜对钠和水的重吸收,缓解腹泻症状[15]。(2)锌是多种酶的辅酶,补锌能够提高肠道上皮细胞刷状缘的双糖酶水平及活性[16]。(3)锌可以促成T、B淋巴细胞的生成,激活多种免疫递质的活性[17],提高细胞免疫反应,增加肠道分泌sIgA。(4)锌可以与细胞膜上的蛋白质中的巯基(-SH)形成蛋白质-SH-锌盐,维持肠道细胞膜的稳定性,对维持肠道结构与功能的完整起到重要的作用。(5)锌可以促进维生素A从肝脏转运出来,而后者是维持细胞黏膜的重要物质,从而有利于受伤肠道上皮的愈合,同时有利于肠道吸收功能的恢复。
综上所述,WHO推荐的腹泻病补锌治疗方案是适合我国儿童的,可减轻婴幼儿RV肠炎的严重程度,同时可降低患儿后续3个月再次发生腹泻的几率以及减轻再发腹泻的严重程度,但是对促进肠外脏器损害恢复的作用(除了小儿肺炎)方面不甚明显。另外,葡萄糖酸锌价格低廉,服用方法简便。因此补锌治疗在RV肠炎患儿中值得推广应用。
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