目前儿童支气管哮喘的诊断除了临床症状、体征，实验室主要依靠肺通气功能检测、支气管舒张试验及支气管激发试验。由于学龄前儿童、婴幼儿不能很好的配合肺通气功能检测，目前实验室没有特异性检测方法，给临床诊断带来一定挑战。同时用力肺通气功能检测、评估哮喘临床疗效的哮喘控制测试评分均不能有效的评估气道炎症。鉴于支气管哮喘是一种慢性气道炎症，经过多年的探索，已经寻找到多种评估气道炎症的方法，如：支气管肺泡灌洗术、支气管镜下行支气管内膜活检、诱导痰液分析等，但这些检测方案操作相对复杂，在哮喘的诊治过程中不易推广。2011年国际首个《呼出气一氧化氮临床应用指南》，肯定了呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide, FeNO）作为气道炎症生物指标的临床应用价值^[1]。FeNO检测在学龄前期儿童中容易完成，有便携式设备可以用于该项检测，方便临床医生采取客观数据，协助哮喘患儿气道炎症的评估，指导支气管哮喘的诊疗^[2-3]。本文就FeNO与儿童支气管哮喘关系的研究进展进行阐述。

可测定到的FeNO主要来源于下呼吸道的气道上皮细胞^[4]。正常情况下L-精氨酸、O₂在一氧化氮合酶及辅助因子的共同作用下生成一氧化氮（nitric oxide, NO），少量的NO可以舒张血管平滑肌、气道；若气道产生大量NO，可使气道粘膜出现充血水肿，诱发气道出现高反应性，使气道痉挛加重^[5]。当气道发生炎症时，细胞因子IL-13、IL-4可使气道上皮细胞中NO合成酶表达增多，从而使气道FeNO增多。研究证实，哮喘患儿FeNO可直接反映Th2细胞介导的嗜酸性粒细胞炎症强弱^[6-8]。因此，动态监测FeNO有助于监测哮喘患儿嗜酸性粒细胞炎症水平，有助于评估儿童哮喘的控制水平。

目前，不同种族人群、不同性别、不同年龄的儿童FeNO正常参考值、诊断哮喘的临界值尚无统一定论。安淑华等^[9]对河北省哮喘患儿研究发现，FeNO诊断幼儿支气管哮喘的界值为22.75 ppb，当以22.75 ppb为界值时，其敏感度为93.3%，但特异度仅为38.8%。曹兴丽等^[10]在徐州地区哮喘儿童中研究发现，FeNO用来诊断儿童咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma, CVA），当以22 ppb为界限，其敏感度为95.06%，特异度为66.96%。以36 ppb为界值时，诊断CVA的敏感度为83.95%，特异度为97.14%。有学者对苏州CVA患儿的研究发现，以25.5 ppb为界值，诊断CVA的敏感度为84.0%，特异度为94.3%^[11]。王天玥等^[12]对沈阳哮喘儿童的研究显示，FeNO诊断支气管哮喘的界值为19.5 ppb，其敏感度为83.3%，特异度为86.7%；而诊断CVA的最佳阈值为15.5 ppb，其敏感度为67.5%，特异度为78.0%。该研究认为，FeNO可作为哮喘和CVA的鉴别诊断工具。陈澄等^[13]研究后发现FeNO可用于鉴别典型哮喘和CVA；诊断典型的哮喘，最佳界值为40 ppb，敏感度为78.5%，特异度为92.4%；诊断CVA的最佳界值为33 ppb，敏感度为82.5%，特异度为72.8%。由此可见，FeNO可用于儿童支气管哮喘和CVA的鉴别，但该结论仍需大样本研究进一步验证。另外，国外学者Cordeiro等^[14]在对荷兰过敏体质儿童的研究中发现，FeNO达到27 ppb，对诊断哮喘的敏感性和特异性、阳性预测值分别为78%，92%和86%。Kotaniemi-Syrjänen等^[15]对部分芬兰的婴儿进行队列研究发现，婴儿患有慢性气道炎症时，FeNO的界值为27 ppb。因此，不同地区、不同人群其FeNO值不同。目前我国大多数医疗机构均采用美国胸科学会/欧洲呼吸学会推荐的FeNO指标，FeNO小于20 ppb时，提示哮喘患儿为非嗜酸性粒细胞炎症，对激素治疗无效；FeNO大于35 ppb时，提示哮喘患儿可能存在嗜酸性粒细胞炎症，对激素治疗有效；FeNO测定值为20 ppb~35 ppb时，需动态监测，指导个体化治疗^[16]。

刘媛媛等^[17]研究发现苏州地区6~14岁儿童FeNO正常参考值为5 ppb~28 ppb，FeNO与性别、体重、身体质量指数（Body Mass Index, BMI）、第1秒用力呼气容积/用力肺活量（Forced expiratory volume in one second/forced vital capacity, FEV1/FVC）无显著相关性，FeNO与身高呈正相关。国外有研究发现，身高、年龄、性别、特异反应性、鼻腔炎症、呼吸道感染、咖啡因或酒精、口服糖皮质激素，包括被动吸烟、体育锻炼等均可能影响FeNO^[18-19]。Cibella等^[20]研究表明，肥胖和FeNO水平的升高没有相关性。另有国外学者对1~5岁儿童的研究认为，FeNO不受性别、年龄、身高、体重影响^[21]。一项对4~26个月婴幼儿的研究发现，如果母亲有哮喘病史，婴幼儿的FeNO检测值水平较高^[15]。因此目前对于FeNO的影响因素尚无统一定论，需要进一步研究。

哮喘防治指南（GINA）提出“表型”的概念，而不同的表型分类有助于哮喘的治疗及哮喘预后的判断^[22]。国外学者Wenzel^[23]按气道炎症类型把支气管哮喘表型分为三种：①嗜酸性粒细胞型②中性粒细胞型③寡细胞型。Simpson等^[24]将哮喘按炎症表型分成4型：嗜酸粒细胞性哮喘、中性粒细胞性哮喘、少粒细胞性哮喘以及混合粒细胞性哮喘。儿童支气管哮喘多以嗜酸性粒细胞增高为主。研究证明，FeNO与嗜酸性粒细胞介导的炎症相关^[16]。刘娜等^[25]研究发现外周血中嗜酸性粒细胞与FeNO呈正相关，说明FeNO与嗜酸性粒细胞介导的炎症相关。同时，最新版（2016版）GINA指出FeNO水平与儿童过敏状态关系密切；FeNO是诊断儿童哮喘的非特异性指标^[26]。

对于学龄期儿童哮喘的诊断，肺通气功能检测是主要的实验方法，其中1秒钟用力呼气容积占预计值百分比（The percentages of the expected value of forced expiratory volume in one second, FEV1%）是反映大气道阻塞的主要指标，临床上常以FEV1%来反映哮喘发作的严重程度，但肺通气功能检查不能直接反映气道炎症情况。江爱萍^[27]研究发现，FeNO浓度测定可用于辨识哮喘（其中包括CVA）与有慢性咳嗽的非哮喘，也可用于儿童哮喘和CVA的诊断。FeNO反映哮喘气道炎症，但是否与哮喘病情严重度相关尚不确定，与用力肺通气功能之间的关系同样没有定论。丁静等^[28]研究发现，哮喘患儿急性发作期，FeNO与FEV1%呈负相关；慢性持续期、缓解期FeNO与FEV1%之间无相关性。国外研究显示，FeNO与FEV1或者FEV1/FVC%无相关性^[2-29]；一项针对6~17岁的轻到中度持续性哮喘患儿的研究发现FeNO水平与其肺通气功能之间不存在相关性12]。高虹等^[32]研究显示，发作期组FeNO与FEV1之间存在负相关，缓解期组及对照组的FeNO与FEV1之间无相关性。刘莎等^[33]研究发现FeNO与使FEV1降低20%所需激发药物浓度（Drug concentration needed for FEV1 reduced by 20%, PC20FEV1）呈负相关，说明肺通气功能越差，提示气道炎症越重。因此，不同程度哮喘发作的患儿，其FeNO与肺通气功能之间的相关性也可能不同。

目前，婴幼儿哮喘的诊断尚无金标准，主要以症状、体征以及诊断性治疗为依据。关于反复喘息婴幼儿于学龄期是否仍有反复喘息、是否患有支气管哮喘，目前尚无精准的评估预测手段。迄今为止，临床上公认的婴幼儿哮喘发生风险的评估指标是哮喘预测指数（Asthma predictive index, API）。一项对52例5~36月龄婴幼儿的研究证实，API阳性婴幼儿的FeNO水平明显高于API阴性的婴幼儿^[34]。Singer等^[35]研究显示，对于反复咳嗽、喘息的学龄前儿童FeNO水平越高，学龄期患支气管哮喘风险越大。该研究还发现，FeNO可参与组成新的哮喘预测指数。同样有研究认为，喘息婴儿若FeNO水平高，则下一年出现喘息的可能性大^[36]。由此可见，FeNO在婴幼儿哮喘的评估中有一定价值。研究发现，婴儿FeNO与潮气呼吸肺功能呈负相关^[37]。另有研究显示，对于喘息的学龄前儿童，FeNO测定较脉冲震荡肺功能检测、潮气呼吸肺功能检测更敏感^[38]。但脉冲振荡肺功能、潮气呼吸肺功能与FeNO、哮喘预测指数之间的关系目前尚无明确定论，需要进一步探寻。

目前哮喘患儿的控制水平主要通过哮喘控制测试（Asthma control test, ACT）来判断，但ACT主要是对症状和气流受限程度的临床评价，不能反映气道炎症。研究显示，哮喘儿童FeNO水平与ACT评分呈负相关，患儿哮喘控制越好，FeNO水平越低^[39]。向丽等^[40]研究显示，哮喘未控制组患儿的FeNO浓度显著高于控制组患儿。意大利学者对64个哮喘患儿进行了为期1年的随访，研究发现，与常规手段监测组相比，FeNO监测组患儿药物治疗后哮喘的严重度评分及发作频率较低^[41]。研究显示，对于长程控制治疗的哮喘患儿在初次评估和第3个月随访时，稳定组患儿的FeNO明显高于不稳定组，提示FeNO的持续监测有助于早期了解哮喘患儿对治疗的反应性^[42]。

FeNO作为气道炎症反应（尤其是嗜酸性粒细胞介导的气道炎症）的评估指标，可协助判断支气管哮喘表型，指导治疗。研究显示，FeNO敏感性较外周血嗜酸性粒细胞及分泌型免疫球蛋白E（slgE）更高，可用于协助鉴别普通感染、过敏性炎症^[43]。研究发现，对于过敏、遗传性过敏的哮喘儿童，FeNO水平比非过敏性哮喘的儿童高^[44]。而且特应质与FeNO存在正相关；对于合并过敏性鼻炎的哮喘患儿，FeNO可作为治疗缓解期评估非特异性气道炎症控制水平的可靠指标^[33]。

研究证实，支气管哮喘儿童FeNO水平与激素治疗疗效之间存在明显相关性^[45]。研究认为，患儿有非特异性的呼吸道症状，且FeNO > 50 ppb，短期吸入糖皮质激素治疗，疗效较好^[16]。Lanz等^[46]发现用布地奈德治疗2周后，哮喘患儿FeNO水平降低、FEV1升高，停止使用布地奈德后，FeNO水平增加而FEV1没有明显变化，由此说明，评估激素治疗哮喘的疗效，FeNO较FEV1更敏感。张东伟等^[47]研究证实，吸入糖皮质激素（Inhaled corticosteroids, ICS）可显著降低致敏哮喘儿童FeNO水平。根据FeNO水平，调节ICS等药物剂量，随访发现，激素等药物在支气管哮喘患儿中的疗效无明显提高，这与Petsky等^[48]所做的meta分析结果相似。因此，目前不推荐单独使用FeNO监测来决定ICS的使用以及剂量的改变^[26]；推荐联合肺功能及多种生物标记共同使用、指导用药^[50]。

张玉梅等^[50]研究发现，予孟鲁司特钠治疗后哮喘患儿的FeNO水平降低。国外随机双盲对照试验显示，轻度持续性喘息患儿接受4周白三烯受体拮抗剂治疗后，FeNO降低 > 60%^[51]。Peirsman等^[52]针对5~14岁有过敏因素并使用ICS和白三烯受体拮抗剂治疗的哮喘患儿进行了为期52周的监测，研究发现，与传统方法监测组（包括监测临床症状、急救药使用次数、FEV1等）相比，FeNO监测组患儿哮喘发作次数减少。提示FeNO可用于哮喘患儿接受白三烯受体拮抗剂治疗后疗效的监测。

Silvestri等^[53]研究认为，支气管哮喘儿童吸入β2受体激动剂后，FeNO水平无明显变化。同样，Colon-Semidey等^[54]对病情相对稳定的5~16岁哮喘患儿进行研究，发现β2受体激动剂对FeNO水平无明显影响。另外有研究发现，未使用激素治疗的支气管哮喘成年患者吸入沙丁胺醇后，FeNO水平增高^[55]，但该结论是否适用于哮喘患儿，尚需进一步验证。

美国胸科协会（ATS）的指南建议，若FeNO水平降低20%，提示抗炎治疗有效^[16]。对于部分控制或未控制患儿，其FeNO处于高水平，提示以增加ICS剂量的方案为首选^{[16, 26]}。对于FeNO处于低水平的部分控制或未控制患儿，其治疗方案可能应为联合白三烯调节剂和（或）长效β2受体激动剂等^{[16, 26]}。对于肺通气功能正常，但FeNO水平仍高的支气管哮喘患儿，在降阶梯的治疗过程中，激素的调整需谨慎^{[16, 26]}。

综上，FeNO是一种气道炎症的生物检测指标，目前多数实验室以美国胸科学会/欧洲呼吸学会推荐的数值为参考值，但对于不同种族、地域、年龄、性别的人群，该指标是否存在差异，还需要大样本、多中心的研究才能得出结论。FeNO可弥补肺通气功能检测不适用于学龄前儿童以及不能反映气道炎症状态的缺陷，有助于支气管哮喘的预测、评估控制水平、指导治疗。在不同地区、不同性别、不同年龄儿童以及不同哮喘分期，FeNO与肺功能指标之间的关系仍需要大量实验进一步研究。