生物节律是自然界进化过程中赋予生命体的一种基本特征，不同的细胞、组织或器官都存在独立的生物节律。生物节律与人类许多疾病息息相关^[1]。癫癎是一个古老而常见的神经系统疾病，既往对癫癎发作的研究大多集中在空间分布方面，对于癫癎发作的时相性即生物节律的研究极少。但临床上许多患儿的癫癎发作具有明显的时间分布特点，存在特定的生物节律。近年来，人们对于癫癎发作生物节律的研究越来越多，甚至出现了一个新的学科：癫癎时间生物学（chrono-epileptology）^[2]。关于癫癎发作生物节律的内在机制，有作者提出了分子机制及内分泌机制等假说^{[3, 4]}，但均未有定论。对癫癎生物节律的研究不仅有助于癫癎发作机制的探索，也可为癫癎发作控制及治疗提供新的思路。

早在2000多年前，古巴比伦人已经开始关注癫癎发作的昼夜节律，并将公元前718年至公元前612年收集到的癫癎发作资料，根据白天不同时段、夜间不同时段及睡眠剥夺等进行归纳，汇编成一份包括四十片契形文字的珍集，称为“Sakkiku”^[5]。一个世纪前（1885年），Gowers等学者根据癫癎发作时间将癫癎发作分为日间型、夜发型和散发型（白天和黑夜均有发作）^[6]。

随着对癫癎发作生物节律的重视和视频长程脑电图的普及，人们对于癫癎生物节律的研究越来越深入。其中，研究最多的是睡眠/觉醒状态和昼夜更替对癫癎发作的影响。根据目前的研究，很难确定睡眠/清醒状态及昼夜更替对于癫癎发作的影响，但是发现它们之间的相关性存在一定规律^[7]；并且不同起源、不同类型的癫癎发作存在各自特有的生物节律^[8]。

起源于不同大脑区域的癫癎，其发作的昼夜模式亦不尽相同。Loddenkemper等^[9]研究发现，额叶癫癎多发生于上午12 : 00到次日上午6 : 00，顶叶癫癎多发于上午6 : 00~9 : 00，颞叶癫癎多发于下午9 : 00至次日上午9 : 00，枕叶癫癎则多发生于早上9 : 00~12 : 00和下午3 : 00~6 : 00。但是也有作者提出不同观点：额叶癫癎高发于下午11 : 00至凌晨5 : 00，顶叶癫癎高发于下午5 : 00至下午11 : 00，颞叶癫癎高发于上午11 : 00至下午5 : 00，额叶癫癎高发于下午11 : 00至凌晨5 : 00^[10]。

不同发作类型的癫癎，其发作的昼夜模式也存不同，并受睡眠结构影响^[11]。Zarowski 等^[12]提出，全面发作的大部分类型见于觉醒状态，只有强直、强直-阵挛发作多见于睡眠状态。Ramgopal 等^[13]研究发现：全面强直-阵挛多发生于凌晨3 : 00至上午12 : 00。Zarowski 等^[12]还提出，阵挛发作高发于上午6 : 00至9 : 00，以及中午至下午3 : 00；肌阵挛发作高发于早上6 : 00至中午；痉挛发作高发于早上6 : 00~9 : 00及下午3 : 00~6 : 00；失神发作高发于早上9 : 00至中午和下午至午夜；失张力发作高发于中午到下午6 : 00。

人体生物节律的内在机制复杂，有作者认为，其主要受下丘脑的视交叉上核和外部振荡器共同调控，视交叉上核通过外界环境（即“振荡器”）的影响形成生物体近乎24 h的周期性节律^[14]。但癫癎发作生物节律的具体分子机制并不明确，主要有下述两个假说。

雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种调节细胞新陈代谢的蛋白激酶，参与细胞的生长、增殖、凋亡和自噬，mTOR信号分子通路在基因转录和蛋白翻译过程中至关重要^[15]。并且mTOR信号分子通路是后天获得性癫癎及部分基因突变所致癫癎的重要信号通路^[16]。其中，参与mTOR通路的几个重要上游和下游分子都与癫癎综合征密切相关^[17]。mTOR信号分子高节律性活动可导致控制癫癎发作的相关基因转录和蛋白翻译发生改变，出现节律性神经元兴奋性增加，兴奋性增加一旦超过发作阈值,就出现癫癎发作^[4]。mTOR信号分子通路中部分关键分子存在以24 h为周期的节律，即“近日节律”，从而导致癫癎活动的生物节律^[18-19]。

视交叉上核是生物周期节律的中枢和起搏器，与全大脑多个靶点建立联系（包括松果体、丘脑及大脑边缘系统）^[20]。松果体、丘脑和大脑边缘系统是癫癎网络中的重要结构相连^[20]。整个生物节律系统信息传递和反馈包括输入部分、处理中枢和输出部分^[21]。目前，对于输入系统的部分通路已经明确，但是输出系统的具体通路和机制尚未清楚^[22]。有作者提出，在输入系统里，海马回与视交叉上核之间存在联系，并通过γ-氨基丁酸能系统的远程控制产生同步^[23]。Kalsbeek等^[24]发现，由视交叉上核传递到海马回的信号强弱存在节律性。视交叉上核神经元的兴奋性信号输入增强或者抑制性信号输入减弱，都会导致视交叉上核神经元兴奋性改变，出现相应部位神经元细胞电位超过癫癎发作阈值，引起癫癎发作^[4]。

皮质醇分泌存在24小时周期节律^[25]。通常皮质醇水平高峰在上午6 : 00~8 : 00，而上午8 : 00~12 : 00的皮质醇水平会下降，之后全天都持续一个缓慢的下降趋势，最低点在凌晨^[26]。癫癎发作的日周期规律（清晨发作大幅上升,随后逐渐下降）显示了与皮质醇昼夜节律的相似之处。特别是起源于顶叶的全身性癫癎发作和局部发作癫癎，存在与皮质醇分泌明显一致的昼夜节律^[27]。

褪黑素的分泌白天少、夜晚多，主要调控下丘脑视上核交叉的冲动发放，从而调整睡眠/觉醒节律^[28]。Dabak 等^[29]发现，癫癎及热性惊厥患儿的血清褪黑素水平在非癫癎发作期间较健康儿童低，发作时急剧升高；表明褪黑素与癫癎发作有密切联系，并提出褪黑素可能发挥内源性抗癫癎作用的假设。Jenwitheesuk 等通过褪黑素对神经元调节的研究证实：褪黑素确实具有抗癫癎作用 ^[30]。褪黑素抗癫癎的内在机制可能与抑制多巴胺产生有关^[31]。

5-羟色胺是褪黑素的前体，与睡眠-觉醒模式调节相关。研究发现，5-羟色胺水平可能改变癫癎易感性，对各类型的癫癎发作有抑制作用^[32]。5-羟色胺衰减可能诱导或增加癫癎发作，特别是对于海马硬化引起的难治性颞叶癫癎发作 ^[36]，增加5-羟色胺具有抗惊厥作用^[33]。

腺苷在神经兴奋性的α氨基丁酸调节中发挥重要作用，腺苷拮抗剂可以维持清醒状态和减少慢波睡眠活动^[34]。腺苷也是一个内源性抗惊厥物质，有助于平衡神经兴奋与神经抑制^[35]。研究发现，腺苷水平的增高可以中止癫癎发作^[36]。

癫癎发作的生物节律可能提示癫癎病灶部位，对于癫癎诊断和治疗有一定的意义。致癫灶切除术术前定位时，根据癫癎发作生物节律特点，结合脑电图、影像结果及临床表现，有助于颞叶致癫灶的准确定位^[37]。

掌握不同脑叶起源和不同癫癎类型的生物节律有助于抗癫癎药物的个体化。Guilhoto等提出在发作高峰前加强用药可以使发作高峰时血药浓度达最佳；而适当减少发作低谷期的用药可以减轻药物的毒副作用^[38]。根据癫癎发作的生物节律，还可为改良癫癎给药装置提供思路，Ohdo提出设计定时药物释放装置以适应癫癎的生物节律 ^[39]。

癫癎生物节律与内分泌机制相关的特点可为非抗癫癎药物控制癫癎发作提供新的选择。有研究报道，在患者褪黑素水平低的时段或有预兆癫癎发作前，预防性补给褪黑素，可以控制癫癎发作^[40]。同时，激动褪黑素受体也可作为癫癎治疗的选择^[30]。Boison 提出增加腺苷可以作为预防癫癎发作的选择，特别是传统抗癫癎药物耐药患儿用药的新选择^[41]。

mTOR通路可以作为一个新的癫癎治疗靶点^[42]。Nguyen等通过实验证实，实验小鼠接受mTOR抑制剂雷帕霉素注射后，视频脑电图监测发现癎性活动减少,脑电活动背景改善^[43]。初步临床实验表明，抑制mTOR分子信号通路，有助于减少复杂结节性硬化症引起的难治性癫癎发作^[44]。

不同起源部位及不同发作类型的癫癎发作存在各自的生物节律。随着对癫癎发作生物节律研究的深入，将为揭示癫癎发作的发病机理及癫癎治疗提供新的思路。