肺出血（pulmonary hemorrhage,PH）是早产儿常见的并发症，病死率较高。PH的发生率在不同的报道中有所不同^[1-3]，其中大量肺出血（massive pulmonary hemorrhage,MPH）的发生率为4%^[3]。PH临床症状明显时，出血量通常量较大，同时死亡的风险增加^[4-5]。目前国内外关于PH的研究主要集中于极低出生体重（VLBW）患儿或胎龄小于30周的早产儿，而且国内也没有仅针对超低出生体重（extremely low birth weight,ELBW）患儿的研究，而临床上ELBW患儿的生理特点与VLBW患儿并不完全一致^[6]。本研究希望通过对发生MPH的ELBW患儿进行分析，探讨该群体MPH发生的高危因素及临床特点。

选取2009年1月至2015年12月我院收治的35例发生MPH的ELBW患儿为肺出血组（MPH组）。MPH是指气管插管内出现新鲜血，血液中红细胞压积下降10%以上以及胸片上新出现的透过度下降^[1]；同期未发生PH的ELBW患儿176例为对照组。两组中正常出院患儿（指生长发育良好，生命体征平稳，除外死亡、病情危重退院及家属等其他因素退院的患儿）120例，其中MPH组6例，对照组114例。正常出院患儿均完善头颅磁共振检查。

纳入标准：（1）出生体重<1 000 g；（2）符合新生儿MPH诊断标准^{[1, 7]}。

排除标准：（1）存活时间<12 h；（2）先天性畸形或遗传代谢病的患儿。

（1） 病史资料：包括患儿胎龄、出生体重、性别、1 min及5 min Apgar评分、出生方式、是否为小于胎龄儿；孕母是否有妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎盘早剥、产前感染、产前激素使用病史。

（2） 临床资料：包括是否有新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、动脉导管未闭（PDA）、早发型败血症（early-onset septicemia,EOS）、呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）、晚发型败血症（late-onset septicemia,LOS）及是否应用肺泡表面活性物质（PS）、辅助通气时间、吸氧时间及住院时间。

（3） 死亡及主要合并症情况：包括死亡、颅内出血、支气管肺发育不良（BPD）、坏死性小肠结肠炎（NEC）、早产儿视网膜病（ROP）的发生情况。其中颅内出血通过头颅磁共振或腰椎穿刺液性质确诊。

采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ²检验。采用多因素logistic回归性分析对危险因素进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

本研究纳入的211例ELBW患儿中，MPH患儿35例（16.6%），死亡19例，正常出院 6 例，非正常出院10例；MPH发生时间为生后12~70 h，平均40±16 h；MPH患儿中应用PS 4例（11%），无创通气 3例（9%），有创通气 32例（91%）。对照组患儿中，死亡18例，正常出院120例，非正常出院38例。

对照组患儿胎龄及出生体重均大于MPH组（P<0.05），生后5 min Apgar评分均高于MPH组（P<0.01）；MPH组患儿RDS、PDA、EOS的发生率及PS的使用率均大于对照组（P<0.01）；两组性别、出生方式、是否为小于胎龄儿、1 min Apgar评分、孕母妊高症、妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎盘早剥、产前感染发生率及产前激素、产房插管的使用率、VAP及LOS的发生率的差异均无统计学意义。见表 1。

表 1

表 1 MPH 高危因素的单因素分析 [（x±s）或n（%）]

表 1 MPH 高危因素的单因素分析 [（x±s）或n（%）]

将单因素分析有意义的因素（胎龄、出生体重、5 min Apgar评分、RDS、PDA、PS使用、EOS）纳入多因素logistic回归模型中，发现5 min Apgar评分越高，MPH的发生率越低，说明较高的5 min Apgar评分是MPH的保护因素，而合并PDA、EOS是MPH发生的独立危险因素，见表 2。

表 2

表 2 MPH 高危因素的logistic 回归分析

表 2 MPH 高危因素的logistic 回归分析

MPH组患儿死亡及颅内出血的发生率高于对照组（P<0.01）；而BPD、NEC及ROP的发生率在两组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 3。

表 3

表 3 两组并发症及预后比较 [n（%）]

表 3 两组并发症及预后比较 [n（%）]

在正常出院的126例患儿中，MPH组辅助通气时间及VAP的发生率高于对照组（P<0.01）；两组吸氧时间、住院时间及LOS发生率的差异均无统计学意义。同时两组患儿颅内出血、BPD、NEC及ROP的发生率的差异均无统计学意义。见表 4。

表 4

表 4 两组正常出院患儿临床资料的比较

表 4 两组正常出院患儿临床资料的比较

PH是EBLW患儿常见的并发症，病死率及致残率极高^[5]。PH的发生率报道不尽相同，Lin等^[1]报道VLBW患儿PH的发生率为5.9%，Kluckow等^[2]报道胎龄<30周PH的发生率为9.5%。另外一项研究显示活产儿PH的发生率为6.7%，<1 500 g为8%，<1 000 g为11%^[8]。

关于PH的病因，目前并不十分清楚^[9]。本研究中MPH组胎龄、出生体重均小于对照组，5 min Apgar评分低于对照组，与相关研究一致^{[3, 5]}，而且MPH组患儿PDA的发生率明显高于对照组，是MPH的独立高危因素。PDA可以引起左向右分流，从而导致肺血管床的高流量及高压力状态，尤其是应用过PS，肺血管阻力迅速下降，导管分流致肺血流增加，从而引起PH。Kluckow等^[2]报道PH与明显的导管分流及肺脏高血流量相关，导管直径和右室流出量增加可能导致早期的PH。大导管的患儿早期应用吲哚美辛，PH的发生率低于未使用吲哚美辛治疗患儿（2% vs 21%），生后1周内预防性使用吲哚美辛可以将PH减少35%^[10]。本研究发现MPH组患儿RDS的发生率和PS的使用率均高于对照组，考虑渗透性增高发生肺水肿，毛细血管充血从而引起PH，而PS也可使肺血流迅速增多，从而引起PH^[4]。另外，本研究发现EOS是MPH发生的独立危险因素，而LOS则与PH发生无明显关系。宫内或出生时发生感染，内毒素的释放及微血管通透性的增高可能会引起PH。多因素logistic 回归分析发现较高的5 min Apgar评分是MPH的保护因素，说明生后5 min内建立有效的通气，保证循环功能正常能够降低PH的发生。有研究报道，小于胎龄儿及产房插管是PH高危的因素^{[4, 11]}，但本研究未发现两者与PH的发生相关。

另外，本研究发现孕母的一些高危因素，如妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎盘早剥、产前感染及激素的应用与新生儿MPH无相关性，提示孕母的一些常见疾病不会影响PH的发生。

有研究发现PH是VLBW患儿重要的合并症，可增加患儿的病死率及致残率^[12]。本研究中211例ELBW患儿中，MPH组的病死率明显高于对照组。Tsou等^[13]关于1997~2006年间早产儿死亡原因的研究发现，10.5%的早产儿死亡原因为PH。

本研究发现，MPH组颅内出血的发生率高于对照组，提示MPH可以引起脑血流变化、凝血功能障碍、缺氧导致颅内出血。MPH组患儿机械通气时间较对照组长，VAP的发生率也明显高于对照组，提示PH后发生的肺损伤需要一定时间修复，而且机械通气时间越长，发生VAP的风险越大。

综上，本研究发现较高的5 min Apgar评分是ELBW 患儿发生MPH的保护因素，而合并PDA、EOS是发生MPH的危险因素。发生PH的ELBW患儿病死率及发生颅内出血的风险更高，应用机械通气时间更长，发生VAP的可能性更大。但是由于本研究中病例较少，研究结果可能存在偏倚。继续收集相关病例，进行大样本分析是本课题组下一步工作的重点。