2017, Vol. 19
患儿，男，8个月，因喂养困难伴运动发育落后8个月、眼球震颤4个月入院。患儿系第1胎第1产，足月剖宫产出生，出生体重3.0 kg、身长50 cm，无缺氧窒息史。自生后即被发现吸吮无力、喂养困难、嗜睡；1.5月龄出现体重不增、双侧眼球运动不同步；2月龄发现患儿追听、追视落后；3月龄时患儿俯卧抬头可至4°、持续约10 s，并间断出现肌张力低下，3.5个月开始康复训练；4月龄时出现眼球水平方向快速运动，每次持续约数秒至十余秒，以后逐渐发作频繁、持续时间延长，并伴痉挛发作：表现为上肢外旋、四肢肌张力增高、闭目不能，发作时可吃奶、间断哭笑、对外界刺激有反应，每次发作持续时间数秒至4 h；5月龄时逐步出现运动发育倒退，至今不能抬头、独坐、翻身，偶有肢体不自主运动。入院前3周开始维生素B6口服，每次100 mg、每天两次。
患儿新生儿期因“新生儿低血糖、低血糖脑损伤、代谢性酸中毒、髓鞘发育迟缓”住院治疗，颅脑MRI提示髓鞘发育延迟、低血糖脑损伤改变，脑电图无异常。血氨基酸+酰基肉碱谱分析提示多种酰基肉碱增高，一周后复查恢复正常；1月龄时复查提示丙氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、丝氨酸升高，游离肉碱及多种酰基肉碱浓度降低，尿有机酸分析提示非酮性双羧酸尿，建议排除肝功能受损或脂肪酸代谢异常；3月龄时血氨基酸+酰基肉碱谱分析未见显著异常。6月龄时经患儿家属知情同意，行患儿及其父母的代谢性疾病基因筛查（北京益普康达医学科技有限公司），发现多巴胺脱羧酶（dopa decarboxylase，DDC）基因新双重杂合突变：c.1063dupA和c.250A>C，患儿父亲DDC基因c.250A>C突变，患儿母亲DDC基因c.1063dupA突变；染色体核型分析：46，XY。
患儿父亲育龄30岁、母孕龄28岁，父母体健，非近亲婚配，否认家族史。
入院体查：神志清楚，体温36.0℃，呼吸30次/min，心率 110次/min，血压 100/54 mm Hg，体重7.3 kg，身长71.0 cm，前囟平软，上睑下垂，皮肤、头发色浅，双肺呼吸音清晰，心音有力、律齐、无杂音，腹软，肝、脾无肿大，四肢肌力、肌张力低下。
实验室检查：血常规、尿常规未见异常；血乳酸、血糖、血氨未见异常；肝肾功能、心肌酶谱未见异常；心电图无异常。视频脑电图未见异常。
2 诊断思维患儿以肌无力、运动发育落后、倒退、眼球震颤、痉挛发作为主要特点，康复治疗无好转。患儿肌酸激酶正常，不支持肌病。患儿以进行性脑病症状为表现，代谢性脑病不能排除，而且伴有黑色素生成减少的表现如皮肤、头发色浅，尤其需警惕四氢生物蝶呤缺乏、多巴胺相关代谢障碍等疾病。已有的代谢相关产物检测未能发现异常，故进一步行代谢性疾病基因筛查，发现DDC基因双重杂合突变。
3 进一步检查结合患儿病史及DDC基因新突变，诊断考虑芳香族L-氨基酸脱羧酶（aromatic L-amino acid decarboxylase,AADC）缺乏症可能性较大。目前我国台湾已开展AADC缺乏症的干血滤纸片筛查，联系台湾大学医学院附设医院，送检患儿血滤纸片，液相色谱-串联质谱法检测3-O-甲基多巴，结果：1 052.89 ng/mL (正常值：< 300 ng/mL)，明显升高，支持诊断。
4 确诊依据结合患儿临床特点及DDC基因结果、血滤纸片3-O-甲基多巴水平检测，确诊为AADC缺乏症。（1）出生后即出现症状：吸吮无力、喂养困难、嗜睡，继之体重不增，生长发育落后，运动倒退，肌张力低下，动眼危象，痉挛发作，多汗和睡眠障碍；（2）DDC基因外显子区域两处杂合突变，血滤纸片3-O-甲基多巴水平明显升高。
5 临床经过AADC缺乏症尚无成熟有效的治疗方法。经检索文献制定治疗方案，取得患儿监护人知情同意后采用多巴胺受体激动剂（盐酸普拉克索森）、儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）抑制剂（恩他卡朋）并联合维生素B6的治疗方案。入院第1天即口服盐酸普拉克索森，每次0.02 mg（0.25 mg/片）、每日3次，以及维生素B6（每次100 mg、每日两次）。3 d后患儿上睑下垂缓解，痉挛发作由每2~3 d一次转变为每3~5 d一次，每次发作持续时间仍约3~4 h；眼球震颤频率较前减小，肢体不自主运动较前增多，但大运动功能、多汗等症状改善不明显。住院第11天加用恩他卡朋口服，每次0.02 g、每日5次，2 d后患儿眼球震颤消失，痉挛发作由夜间转为白天，因发作间隔缩短至2~3 d，并且有一次痉挛发作伴1~2 min的喉鸣、吸气性呼吸困难，予以恩他卡朋逐步减量至停药。治疗过程中患儿血压81~85/47~55 mmHg，无低血压、低血糖发生，20 d后出院。出院后继续原剂量口服盐酸普拉克索森、维生素B6，2周后再次加用恩他卡朋（每次0.02 g、每日2次）口服。出院后偶有间断停用普拉克索森、恩他卡朋，治疗2个月后，患儿出现体重减轻，排便困难。1岁2个月时（治疗半年后），患儿可发“爸爸”、“妈妈”等叠音，运动机能无明显改变，动眼危象伴痉挛发作仍有发生，每3~5 d夜间发作一次、每次持续3~5 h，家属自觉患儿发作时追听、追视增强，发作后2 h肌张力增强。
6 讨论AADC缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，为AADC酶缺陷导致的先天性神经递质生物合成代谢紊乱，目前报道不到100例，主要表现为肌张力低下、动眼危象、发育落后和睡眠障碍、多汗等。Hyland等[1]在1992年首次对AADC缺乏症的临床特点、诊断及治疗进行了报道。我国除香港、台湾地区，尚无对于该病的报道。
AADC也称DDC，主要存在于神经组织和外周组织（如肝、肾），为左旋多巴转变为多巴胺、5-羟色氨酸转变为血清素/5-羟色胺过程中的限速酶，吡哆醇为这一生物过程的辅酶[2]。AADC缺陷将导致多巴胺、5-羟色胺、儿茶酚胺等神经递质生物合成代谢紊乱（见图 1），引起相应的临床症状[3]：多巴胺不足可表现为运动功能减退、肌张力障碍、远端舞蹈病、动眼危象；去甲肾上腺素不足可引起上睑下垂、瞳孔缩小、多涎、低血糖、体位性低血压、心动过缓、植物神经功能紊乱等；5-羟色氨减少可引起睡眠障碍、记忆、学习和行为障碍等症状。AADC患儿表现为生长发育落后、肌张力低下、不自主运动、自主神经功能紊乱、动眼危象、进行性脑病等；少部分有慢性腹泻，与去甲肾上腺素降低时乙酰胆碱活性无拮抗、肠蠕动加快、括约肌松弛、肠分泌受到刺激有关[2]。动眼危象亦名动眼痉挛，是肌张力障碍的一种类型，为眼外肌强直痉挛，表现为发作性两眼向上或一侧窜动，持续数秒至数小时，尚可出现调节辐辏障碍，垂直性(向上、向下)凝视麻痹等，个别可出现发作性眼睑痉挛。本例患儿有眼球震颤、闭目不能等动眼危象的表现以及运动功能减退、肌张力低下、多汗、睡眠障碍等，符合AADC缺乏症临床表现。
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图 1 单胺类生物合成路径[2] 标记下划线者示经脑脊液/ 尿液可检测；标记* 者为AADC 缺乏症治疗的靶点。 |
AADC缺乏症患儿通常在出生时或生后数天至数月出现症状，约50%的患儿在1.6岁左右出现相关症状，由于AADC缺乏症临床症状不典型，以及人们对该病的认识不足和检查手段的局限性，AADC缺乏症的诊断通常延迟，平均确诊年龄为3.9岁，大部分患儿在5~6岁死亡[4]。
脑脊液中神经递质水平的检测可协助AADC缺乏症的诊断，典型患者的脑脊液神经递质分析提示3-O-甲基多巴、左旋多巴、5-羟色氨酸水平增加，以及高香草酸和5-羟吲哚酸下降[5]。AADC缺乏症的颅脑MRI可出现萎缩、脱髓鞘和白质变化；脑电图无特异性改变。内分泌检查可以发现催乳素升高、低血糖、生长激素缺乏。Lee等[2]通过尿液代谢检查诊断1例15岁男性AADC缺乏症患儿，该患儿婴儿期出现肌张力低下、发育迟缓、上睑下垂和动眼危象，5岁出现慢性腹泻，15岁经尿液代谢物检查发现香草乳酸、3-O-甲基多巴、N-乙酰-香草丙氨酸升高以及5-羟吲哚酸、香草扁桃酸减少，随后通过脑脊液检查和基因突变分析确诊。Atwal等[6]通过血浆代谢组学分析发现，AADC缺乏症患儿的血浆3-O-甲基多巴明显升高，因此血浆代谢组学分析可作为AADC缺乏症早期诊断的初筛方法。Chen等[7]在我国台湾地区开展了干血滤纸片3-O-甲基多巴水平检测，以进行AADC缺乏症高危筛查和新生儿筛查；该课题组还对127 987名新生儿进行了3-O-甲基多巴水平的检测，以3-O-甲基多巴水平>500 ng/mL为阳性，发现并确诊4名新生儿患有AADC缺乏症，认为该方法简便而且准确性较高[8]。本例患儿3-O-甲基多巴水平明显升高，支持AADC缺乏症诊断。
DDC 基因定位于染色体7p12.2。目前已报道的80多例AADC缺乏症筛查发现DDC基因存在28种错义突变，其中18种为纯合突变[9]。本例患儿新生儿期即出现吸吮无力、低血糖、髓鞘发育迟缓，如果尽早行脑脊液/血液/尿液的相关代谢检查及基因检测可能早期诊断AADC缺乏症；基因检测发现患儿DDC基因外显子区域两处分别来自于父母的杂合突变：c.1063dupA和c.250A>C，导致氨基酸改变p.I355fs，p.S84R（异亮氨酸>移码突变，丝氨酸>精氨酸）。此突变HGMDpro数据库未见报道，致病性尚不明确。但结合患儿临床表现及血3-O-甲基多巴明显升高，可确诊为AADC缺乏症，患儿DDC基因两处杂合突变可能具有致病性。
AADC缺乏症治疗的目的是纠正5-羟色胺和儿茶酚胺的中枢和外周的不足，减轻症状，但并不能降低死亡率[4]。首选AADC辅酶吡哆醇联合多巴胺受体激动剂，单胺氧化酶（monamine oxidase，MAO）抑制剂、抗胆碱药、褪黑素也可用于该病的治疗。据报道[2-3, 9-10]，多巴胺受体激动剂（如溴隐亭、培高利特等）、吡哆醇可以改善患儿运动障碍；选择性的MAO-B抑制剂（如司来吉兰等）可缓解动眼危象、改善肌张力和胃肠功能紊乱、唾液分泌过多和睡眠障碍。磷酸吡哆醛较吡哆醇可能更有效，但其有效剂量尚不明确、效果有待观察[11]。Tay等[12]报道2例AADC轻症患者，表现为运动发育落后、易疲劳、嗜睡，给予MAO-B抑制剂司来吉兰以及吡哆醇治疗，效果较好。Alfadhel[3]报道1例8月龄AADC缺乏症患儿对吡哆醇、溴隐亭治疗无反应。Mastrangelo等[13]报道接受多巴胺受体激动剂罗替高汀经皮给药治疗的2例AADC缺乏症兄弟，12岁弟弟用药后运动迟缓症状减轻，动眼危象消失，多涎、缺乏面部表情、直立性低血压、睡眠障碍等无明显改善；17岁哥哥无明显效果。COMT主要灭活儿茶酚胺类递质，如肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺，其抑制剂理论上可用于AADC缺乏症的治疗。恩他卡朋属于一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂，通过抑制COMT减少，左旋多巴代谢为3-O-甲基多巴，使左旋多巴的生物利用度增加，并增加脑内可利用的左旋多巴。本例患儿予维生素B6联合多巴胺受体激动剂治疗后，上睑下垂、动眼危象缓解，运动机能似有改善；加用COMT抑制剂后动眼危象改为白天发作，眼球震颤消失，但维持一段时间后症状反复。由于无法监测COMT抑制剂血药浓度、神经递质及旁路代谢产物水平，尚不能明确此类药物的安全性及有效性，随后停药。
有研究表明[14-16]，基因治疗可能改善AADC缺乏症儿童的运动机能。2012年，Hwu等[14]报道将腺病毒相关载体连接的AADC基因转入4例4~6岁AADC缺乏症患儿的大脑壳核区，1例患儿在基因转入16个月后可站立，另3例在基因转入6~15个月后能够在支撑下坐立。基因治疗对于AADC缺乏症的儿童是可行的，但目前仍存在一些缺陷，安全性及稳定性有待提升，在克服部分缺陷之后，相信基因治疗AADC缺乏症可成功应用于临床[17]。
7 结语由于AADC缺乏症的临床症状与脑瘫或癫痫等常见疾病有相似之处，因此容易被误诊。本文首次在国内报道了1例AADC缺乏症，该患儿生后即出现嗜睡、喂养困难，随后逐渐出现肌张力低下、运动落后、动眼危象等表现，多次行血氨基酸、尿有机酸分析无特异性提示，代谢性疾病基因筛查发现DDC基因新双重杂合突变，进一步行血滤纸片3-O-甲基多巴检测，证实了诊断。临床医师应提高对AADC缺乏症这一罕见病的识别能力，对肌张力低下、运动落后、动眼危象患儿应考虑到此病，建议有条件的医院开展血3-O-甲基多巴水平的新生儿筛查，必要时予以基因检测，以期早期诊断及治疗，并为有需要的家庭提供遗传咨询及产前诊断。期待基因治疗能进一步成熟、更有效地改善AADC缺乏症的预后。
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