2017, Vol. 19
2. 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院 临床研究中心, 湖北 武汉 430030;
3. 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院 康复科, 湖北 武汉 430030
MED13L基因（OMIM 608771）位于染色体12q24.21区域，编码一种组成DNA结合转录因子及RNA聚合酶Ⅱ大型复合物的亚单位。有报道该基因突变与完全性大动脉转位（D-transposition of the great arteries, d-TGA）及精神发育迟缓相关[1-2]。2013年Asadollahi等[3]首先报道了MED13L基因拷贝数异常导致的MED13L单倍剂量不足综合征。2015年Adegbola等[4]将MED13L基因突变及拷贝数变异导致的疾病统称为MED13L综合征，其临床表型包括智力障碍、语言运动发育迟缓、特殊面容、肌张力低下等，伴或不伴先心病。该综合征较为罕见，国内未见报道，本文结合1例MED13L综合征患者进行文献复习，探讨该疾病的临床表型及基因特点。
1 资料与方法 1.1 研究对象患儿，男，4岁2个月，因发育落后就诊。患者3岁时被发现语言、运动发育落后，仅能发单音，步态不稳，眼神交流差，且逐渐出现刻板行为。3岁7个月开始有癫癎发作，每月发作2~3次。否认肝炎、结核及其他传染病史。患儿足月、剖宫产出生，出生史无特殊。患儿父母体健，非近亲结婚，母亲分娩时28岁、孕期无特殊，无自然流产史；家族无类似病史。体格检查：神志清楚，精神尚可，特殊面容（图 1A）：斜头畸形、眼睑下垂，鼻梁扁平，两侧嘴角下沉，耳位较低。左手小手指两节。右侧睾丸下降。辅助检查：Gesell发育量表显示各项指标落后；心脏彩超提示室间隔缺损；全脊柱正侧位片提示脊柱侧弯；脑电图可见癫癎波；头部磁共振未见异常。
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图 1 患者的面部特征及基因组芯片结果 A：患者的面部特点；B：患者全基因组水平微缺失/微重复检测结果红色基线向上偏移，提示该区域存在重复；蓝色信号多一条带，提示该区域存在3个拷贝（箭头所指）；C：染色体异常区域累及的基因。 |
经患者家属知情同意，取患儿静脉血2 mL（EDTA抗凝），提取DNA，调整DNA浓度至50 ng/μL。采用Illumina cyto-12 SNP芯片进行染色体微缺失/微重复检测，采用KaryoStudio软件进行分析。
1.3 荧光定量PCR方法进行拷贝数异常验证根据芯片分析结果，选择患者MED13L基因拷贝数异常的区域对患儿及其父母进行荧光定量PCR分析。引物序列为F：CTG ATT TCC TCC TAG CAG AAC AAG；R：GAC TCA TGA TGA GTG CTA CCACG。选择单拷贝基因36B4为内参基因，引物序列为F：CAG CAA GTG GGA AGG TGT AAT CC；R：CCC ATT CTA TCA TCA ACG GGT ACAA。利用SYBR荧光染料，在ABI7500荧光定量PCR仪上以36B4基因为参考进行MED13L基因的相对定量检测，检测结果利用仪器自带软件进行相对定量分析。
2 结果 2.1 全基因组SNP芯片检测结果患儿全基因组SNP芯片检测显示：46, XY, dup(12q24.21).seq[GRCh37/hg19](116170802-117206259)*3，即12号染色体q24.21区域存在重复，片段的大小为1.03 Mb，见图 1B；查询Ensembl数据库http://grch37.ensembl.org/Homo_sapiens/Location/Overview?r=12%3A116170802-117206259，累及的基因包括MED13L、MIR620、RNFT2、NCRNA00173和MAP1LC3B2等，见图 1C。
患者MED13L基因拷贝数异常区域的荧光定量PCR验证显示：患者MED13L基因拷贝数是正常对照（2个拷贝）的1.5倍，患者父母的该区域拷贝数未见异常。
2.2 MED13L综合征的临床表型检索中国期刊全文数据库及NCBI数据库[4-5]（截至2017年3月15日）发现，MED13L综合征目前国内未见报道；国外报道的MED13L综合征多为MED13L基因突变或者缺失导致，由MED13L基因部分或者完全重复所致的有5例患者：3例MED13L部分重复，2例完全重复；MED13L基因重复的患者大多存在头面部畸形、语言及运动发育落后，但本例患者的先天性脊柱侧弯在其他已报道的病例中尚未发现。见表 1。
| 表 1 MED13L基因重复所致MED13L综合征的临床表现 |
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MED13L基因位于12q24.21区域，全长317 kb，含有31个外显子。该基因属于中介复合物家族成员，在胚胎发育过程中发挥重要功能。敲除MED13L基因的神经祖细胞增生能力增强，大约有1 117种基因表达发生改变[6-7]。2015年后将MED13L基因突变及拷贝数变异所致的疾病统称为MED13L综合征，其临床表型包括智力障碍、语言运动发育迟缓、面容特殊、肌张力低下等，伴或不伴先心病[4]。本研究患者存在特殊面容、室间隔缺损、语言运动发育落后及自闭症行为等临床表现，与文献报道一致。
目前国外已报道MED13L综合征大约20例，大多数为点突变或缺失突变所致，仅有5例为MED13L基因重复所导致。研究发现MED13L基因点突变的患者多数仅有心脏畸形[5]。Najmabadi等[8]发现MED13L基因杂合点突变仅导致心脏异常，而纯合点突变则导致非综合征型常染色体隐性遗传的智力障碍。Cafiero等[9]报道8例MED13L基因缺失患者，他们都存在特殊面容及运动落后，其中5例存在心脏畸形，3例存在肌张力低下。说明不同基因型的患者临床表型差异很大。本研究病例经全基因组SNP芯片检测发现，染色体12q24.21区域重复一个拷贝，该区域编码的基因包括MED13L、MAP1LC3B2、C12orf49和RNFT2，其中仅MED13L为OMIM基因；荧光定量PCR确认患者MED13L基因拷贝数高于正常对照和他的父母。最终确诊为MED13L综合征。对本病例和文献报道的5例MED13L基因重复导致的MED13L综合征总结发现，该基因型的患者也存在多系统异常，如智力落后、语言迟缓、运动发育落后、先天性心脏病、特殊面容等；但文献中重复区域包括全部MED13L基因的2例患者临床表型较轻，尤其在智力方面[4-5]。本例患者表现为轻中度智力障碍。
另外，本例患者还存在先天性脊柱侧弯和自闭症表现。有研究利用全外显子测序的方法发现MED13L可能是自闭症的候选基因，但MED13L拷贝数异常是否会导致自闭症还需要进一步的研究。MED13L基因重复与脊柱侧弯是否有关也尚未见报道。
综上所述，本研究通过全基因组芯片技术确诊1例MED13L综合征，对于凡有特殊面容、语言智力发育落后、肌张力低下的患者，及时进行基因芯片检测有助于早期确诊。
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