2017, Vol. 19
随着产科管理的发展尤其是产时预防性使用抗生素预防B族溶血性链球菌感染，新生儿早发型败血症已经有了大幅下降[1]。然而，迟发型败血症（late-onset sepsis, LOS）的发生率却始终居高不下，是导致极低/超低出生体重儿死亡非常重要的原因之一，构成对这一类高危群体的严重威胁，成为新生儿重症监护病房（NICU）面临的主要挑战[2]。目前有关极低/超低出生体重儿败血症的研究大多数未区分早发或迟发，专门针对LOS的研究很少，且缺乏长期监测的相关数据。本研究通过回顾性调查我院NICU连续3年极低/超低出生体重儿LOS的发生情况，分析LOS致病菌的特点并探讨其危险因素，为寻找有效的防治策略提供理论依据和新的思路。
1 资料与方法 1.1 研究对象选择2011年1月至2013年12月期间，在广州市妇女儿童医疗中心产科出生并入住NICU的极低/超低出生体重儿作为研究对象。排除标准：外院出生、胎龄≥37周、出生体重≥1 500 g、出生72 h内死亡或放弃治疗、先天畸形、遗传代谢性疾病者。根据住院期间是否合并LOS分为2组：LOS组（包括确诊和临床诊断LOS）及无LOS组。
1.2 LOS的界定及诊断标准在本研究中，LOS定义为出生72 h之后证实的新生儿败血症[3]。新生儿败血症（确诊或临床败血症）的诊断参照《实用新生儿学》[4]。
1.3 数据采集设计调查表，从电子病历系统中调取符合纳入标准的新生儿病例采集临床资料。观察变量包括：（1）母亲妊娠期数据：有无妊高症、妊娠期糖尿病，产前激素使用情况，分娩方式；（2）新生儿出生时数据：性别、胎龄、出生体重、是否小于胎龄儿（SGA）、有无窒息；（3）住院期间诊疗数据：机械通气、脐静脉置管、经外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC）、静脉营养、开始胃肠道喂养时间、住院时间及转归等；（4）合并症的发生情况：新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）、动脉导管未闭（PDA）、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、支气管肺发育不良（BPD）、≥Ⅲ级颅内出血（IVH）、>2期早产儿视网膜病变（ROP）。
1.4 统计学分析采用SPSS 19.0统计软件进行统计学处理与分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验。计数资料用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验。将单因素分析筛选出的有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析（逐步向前引入法）评估LOS发生的独立危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 研究对象的一般情况研究期间我院NICU收治本院出生的极低/超低出生体重儿共253例（其中超低出生体重儿29例）。排除生后3 d内死亡或放弃治疗的27例（2011~2013年分别排除5、12、10例），共226例极低、超低出生体重儿最终纳入研究。其中男118例，女108例；出生胎龄为29.2±1.2周（范围：25+3~36+2周），出生体重为1 250±162 g（范围：780~1 480 g）。
2.2 LOS患病情况226例极低/超低出生体重儿中，发生LOS 117例（51.8%），其中确诊LOS 45例，临床诊断LOS 72例。109例（48.2%）未发生LOS。
2.3 病死率117例LOS患儿中，16例死亡，病死率为13.7%。与无LOS组比较，LOS组病死率明显升高，差异有统计学意义（χ2=5.530，P < 0.05）。确诊LOS亚组病死率亦明显高于无LOS组（χ2=3.916，P < 0.05），而临床LOS亚组与无LOS组比较差异无统计学意义（χ2=3.804，P>0.05）。见表 1。
| 表 1 各组病死率的比较 [n（%）] |
|
45例确诊LOS患儿中，血培养共计培养出明确致病菌51株。其中革兰阴性细菌32株（63%），以肺炎克雷伯菌和大肠埃希氏菌为主；革兰阳性细菌16株（31%），以凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌为主；真菌3株（6%），均为念珠菌属。总体来看，导致LOS前3位的病原菌依次为肺炎克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌、大肠埃希氏菌（表 2）。
| 表 2 LOS患儿病原菌分布 |
|
|
2011年最常见的致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌，其次为肺炎克雷伯菌。然而2012年和2013年凝固酶阴性葡萄球菌检出率明显减少，而肺炎克雷伯菌检出率呈现上升趋势，跃居首位。统计学分析显示，凝固酶阴性葡萄球菌和大肠埃希氏菌各年的构成比差异有统计学意义（P < 0.05），见表 3。
| 表 3 LOS患儿常见致病菌构成的比较 [n（%）] |
|
|
单因素分析显示，LOS组的平均胎龄、平均出生体重均明显低于无LOS组，差异有统计学意义（均P < 0.05）；LOS组合并SGA、新生儿窒息、NRDS、PDA以及使用机械通气、脐静脉置管、PICC的比例高于无LOS组，差异有统计学意义（均P < 0.05）；LOS组肠外营养持续时间和住院时间均明显长于无LOS组，差异有统计学意义（P < 0.05）。而性别、出生方式、母亲妊高症、妊娠期糖尿病、产前激素应用5个暴露因素两组间比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表 4。
| 表 4 两组患儿临床特征的比较 （x±s或[n（%）]） |
|
|
将上述与LOS有显著关系的所有变量引入到logistic回归模型的多因素分析中，结果显示，胎龄、SGA、肠外营养持续时间、PICC、机械通气5个变量进入回归模型，显示胎龄低、肠外营养持续时间长、SGA、PICC、机械通气的极低/超低出生体重儿发生LOS的危险增加，见表 5。
| 表 5 LOS危险因素的logistic回归分析参数 |
|
|
极低/超低出生体重儿由于各器官发育不成熟，特别是免疫功能低下、皮肤黏膜屏障易破坏，且在救治过程中可能需要采取较多侵袭性诊疗措施，是NICU发生迟发型感染的高危人群。美国国家儿童保健和人类发育研究所数据库表明，21%极低出生体重儿至少发生一次或多次血培养证实的LOS[5]。来自巴西新生儿研究网络数据也显示，极低出生体重儿人群中大约有24%的病例为确诊LOS[6]。沙特阿拉伯国家相关研究显示，极低出生体重儿和超低出生体重儿确诊LOS发生率分别是41%和49%[7]。本研究结果显示，2011~2013年我院NICU极低/超低出生体重儿确诊LOS的患儿为19.9%，与美国报道的接近[5]。国外有多中心研究显示，极低出生体重儿临床败血症发生率为20.8%~25.1%[6]。本研究中极低/超低出生体重儿临床LOS发生率为31.9%，与该中心报道的数据相比略偏高，考虑可能与纳入研究对象的临床特征及临床LOS的诊断标准存在一定程度的偏差有关。
Lim等[8]研究表明，合并LOS的极低出生体重儿病死率明显升高（16.9% vs 8.6%）。本研究显示，2011~2013年LOS组患儿总病死率显著高于无LOS组，这种差异主要缘于其中确诊LOS亚组病死率高。查阅死亡病例发现，这些患儿最终都合并了严重内环境紊乱、顽固低血压、全身水肿、凝血功能障碍等。本研究中临床LOS组病死率高于无LOS组（12.5% vs 4.6%），虽差异未达统计学意义，但对于临床诊断LOS患儿同样需要高度重视，给予及时的干预。
新生儿败血症致病菌的构成随年代、地域不同而改变。国内外关于新生儿LOS的病原菌分布报道不一。国外报道当前最常见的病原菌仍然是凝固酶阴性葡萄球菌，且认为主要与常规使用深静脉置管相关[9-10]。近年来国内相关研究显示，肺炎克雷伯菌已成为早产儿、超早产儿LOS的第一位致病菌[11-12]。本研究发现，2012年、2013年我院NICU极低/超低出生体重LOS患儿最常见的致病菌为肺炎克雷伯菌，与国内文献报道一致[11-12]。本研究中2011年LOS患儿最常见的致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌，其次为肺炎克雷伯菌。然而2012年和2013年凝固酶阴性葡萄球菌检出率明显减少，肺炎克雷伯菌检出率跃居首位。病原菌分布的这些变化，考虑与我院自2012年开始对PICC置管采用万古霉素加肝素封管的处置有关。本研究还显示，我院NICU连续3年仅3例极低/超低出生体重儿经血培养证实为真菌败血症，其中2例为近平滑念珠菌，考虑可能与我院严格抗生素分级管理及一旦使用广谱抗生素的同时加用氟康唑预防二重感染的策略有关。
研究显示，胎龄和出生体重与迟发型感染发生率呈反比关系[13-14]。胎龄每下降1周伴随着LOS的危险性升高15%[15]。出生体重每减轻100 g，发生血行感染的危险性增加9.0%[16]。Bartels等[17]进行的一项多中心研究发现，SGA组医院感染率较适于胎龄儿（AGA）组明显增高。本研究结果也显示，胎龄和SGA是LOS的独立危险因素。考虑可能与胎龄越小，各器官发育越不成熟，免疫功能越差，住院及肠外营养时间越长，各种有创性诊疗增加有关。而SGA往往是由于多种原因引起的宫内发育迟缓，所以在胎龄相同的情况下，SGA可能还存在其他基础疾病，这些因素均导致了感染机会增加。而本研究结果显示出生体重并非LOS发生的独立危险因素，可能与本研究纳入的研究对象均为极低或超低出生体重儿有关。对NICU的早产儿而言，PICC是非常有必要采取的一项侵入性操作，以保证静脉营养、药物及抗生素的摄取。然而，PICC又可能导致LOS的发生[18]。一方面脂肪乳有利于部分细菌生长，另一方面静脉营养在配置、储存、输注多个环节上也可能发生污染。研究还表明，静脉营养与LOS密切相关，肠道喂养建立延迟及达到全肠道喂养的时间延长都可能伴随着LOS的风险增加[19]。本研究结果显示，肠外营养持续时间是LOS发生的独立危险因素，肠外营养时间缩短意味着肠道喂养建立较理想，PICC置管时间可能缩短，从而减少感染的发生。本研究结果还显示机械通气也是LOS发生的独立危险因素，与既往报道一致[20-21]。分析原因，一方面呼吸机管路是增加病原体来源的重要渠道；另一方面机械通气时间越长伴随着支气管肺发育不良的发生率越高，明显延长住院时间，导致感染风险增加。
综上所述，LOS是极低/超低出生体重儿常见并发症，病死率高。近年来革兰阴性菌为其首要致病菌。胎龄、SGA、肠外营养持续时间、PICC、机械通气是极低、超低出生体重儿LOS发生的独立危险因素。针对这些危险因素加强本病的防治工作，并积极探讨新的预防策略将有助于减少极低/超低出生体重儿LOS的发生。由于本研究仅仅是单中心临床总结，样本数较少，有必要扩大样本量对LOS发生的危险因素做进一步的探讨。
| [1] |
Shim GH, Kim SD, Kim HS, et al. Trends in epidemiology of neonatal sepsis in a tertiary center in Korea:a 26-year longitudinal analysis, 1980-2005[J]. J Korean Med Sci, 2011, 26(2): 284-289. DOI:10.3346/jkms.2011.26.2.284 (  0) |
| [2] |
Qazi SA, Stoll BJ. Neonatal sepsis:a major global public health challenge[J]. Pediatr Infect Dis J, 2009, 28(1 Suppl): S1-S2. ( 0) |
| [3] |
Dong Y, Speer CP. Late-onset neonatal sepsis:recent developments[J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2015, 100(3): F257-F263. DOI:10.1136/archdischild-2014-306213 ( 0) |
| [4] |
余加林, 吴仕孝. 败血症[M]//邵肖梅, 叶鸿瑁, 丘小汕. 实用新生儿学. 第4版. 北京: 人民卫生出版社, 2011: 340-342.
( 0) |
| [5] |
Afjeh SA, Sabzehei MK, Fahimzad SA, et al. Antibiotic therapy for very low birth weigh newborns in NICU[J]. Iran J Pediatr, 2016, 26(2): e2612. ( 0) |
| [6] |
de Souza Rugolo LM, Bentlin MR, Mussi-pinhata M, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight infants:a Brazilian Neonatal Research Network Study[J]. J Trop Pediatr, 2014, 60(6): 415-421. DOI:10.1093/tropej/fmu038 ( 0) |
| [7] |
Alfaleh KM. Incidence of late onset neonatal sepsis in very low birth weight infants in a tertiary hospital:an ongoing challenge[J]. Sultan Qaboos Univ Med J, 2010, 10(2): 227-230. ( 0) |
| [8] |
Lim WH, Lien R, Huang YC, et al. Prevalence and pathogen distribution of neonatal sepsis among very-low-birth-weight infants[J]. Pediatr Neonatol, 2012, 53(4): 228-234. DOI:10.1016/j.pedneo.2012.06.003 ( 0) |
| [9] |
Camacho-Gonzalez A, Spearman PW, Stoll BJ. Neonatal infectious diseases:evaluation of neonatal sepsis[J]. Pediatr Clin North Am, 2013, 60(2): 367-389. DOI:10.1016/j.pcl.2012.12.003 ( 0) |
| [10] |
Leal YA, Álvarez-Nemegyei J, Velázquez JR, et al. Risk factors and prognosis for neonatal sepsis in southeastern Mexico:analysis of a four-year historic cohort follow-up[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2012, 12: 48. DOI:10.1186/1471-2393-12-48 ( 0) |
| [11] |
陈历耋, 傅万海, 游楚明, 等. 新生儿重症监护病房患儿医院感染病原菌分布及耐药性[J]. 中华围产医学杂志, 2013, 16(10): 611-613. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2013.10.009 ( 0) |
| [12] |
姜娜, 汪盈, 王琦, 等. 超早产儿医院感染及其危险因素分析[J]. 中华儿科杂志, 2014, 52(2): 137-141. ( 0) |
| [13] |
Grisaru-Soen G, Friedman T, Dollberg S, et al. Late-onset bloodstream infections in preterm infants:a 2-year survey[J]. Pediatr Int, 2012, 54(6): 748-753. DOI:10.1111/ped.2012.54.issue-6 ( 0) |
| [14] |
Brady MT. Health care-associated infections in the neonatal intensive care unit[J]. Am J Infect Control, 2005, 33(5): 268-275. DOI:10.1016/j.ajic.2004.11.006 ( 0) |
| [15] |
Hoyos OA, Suarez GM, Massaro CM, et al. Bloodstream infection in a neonatology unit of Medellin-Colombia, 2008-2009[J]. Rev Chilena Infectol, 2010, 27(6): 491-498. ( 0) |
| [16] |
Perlman SE, Saiman L, Larson EL. Risk factors for late-onset health care-associated bloodstream infections in patients in neonatal intensive care units[J]. Am J Infect Control, 2007, 35(3): 177-182. DOI:10.1016/j.ajic.2006.01.002 ( 0) |
| [17] |
Bartels DB, Schwab F, Geffers C, et al. Nosocomial infection in small for gestational age newborns with birth weight < 1500 g:a multicentre analysis[J]. Arch Dis in Child Fetal Neonatal Ed, 2007, 92(6): F449-F453. DOI:10.1136/adc.2006.114504 ( 0) |
| [18] |
Downey LC, Smith PB, Benjamin DK Jr. Risk factors and prevention of late-onset sepsis in premature infants[J]. Early Hum Dev, 2010, 86(Suppl 1): 7-12. ( 0) |
| [19] |
Samanta S, Farrer K, Breathnach A, et al. Risk factors for late onset gram-negative infections:a case-control study[J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2011, 96(1): F15-F18. DOI:10.1136/adc.2009.169540 ( 0) |
| [20] |
Abdel-Wahab F, Ghoneim M, Khashaba M, et al. Nosocomial infection surveillance in an Egyptian neonatal intensive care unit[J]. J Hosp Infect, 2013, 83(3): 196-199. DOI:10.1016/j.jhin.2012.10.017 ( 0) |
| [21] |
Yuan TM, Chen LH, Yu HM. Risk factors and outcomes for ventilator-associated pneumonia in neonatal intensive care unit patients[J]. J Perinat Med, 2007, 35(4): 334-338. ( 0) |