2017, Vol. 19
抽动障碍（tic disorders, TD）是一类起病于儿童和青少年期的神经发育障碍性疾病，其主要临床特征为运动抽动和（或）发声抽动，根据其抽动症状、症状持续时间、起病年龄等的不同，临床上按等级分为4型：抽动秽语综合征（Tourette syndrome, TS），持续性（慢性）运动或发声抽动障碍（chronic tic disorder, CTD），暂时性抽动障碍（transient tic disorder, TTD）以及其他特定的和未特定的抽动障碍[1]。美国疾控中心统计数据表明目前TS患病率约为1.9‰~3‰[2-3]。新近一项TD患病率Meta分析结果显示TD男女患病比例约4 : 1，其中TTD患儿最多见，患病率约3%[4]。TD的病因及发病机制尚不完全清楚，多数学者认为本病是遗传、生物、心理和环境因素综合作用所致。研究表明TD发病机制可能与脑内多种神经递质紊乱有关，大脑基底神经节及边缘系统皮质多巴胺（dopamine, DA）系统功能紊乱可能是TD的主要发病机制[5]。而发育阶段维生素D缺乏会影响DA系统的正常发育[6]，Liu等[7]研究显示维生素D可能通过调节DA转录蛋白基因的表达对DA系统起保护作用。因此，维生素D缺乏或不足可能是导致TD的环境风险因素之一。为进一步了解TD患儿维生素D的营养情况，本研究对我科新诊断的132例TD患儿进行了血清维生素D水平检测，以探讨维生素D与TD的关系。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2016年11月至2017年5月于我院发育行为儿科门诊首次就诊的132例TD患儿为研究对象（TD组），其中男108例，女24例，平均年龄8.4±2.8岁；所有患儿均符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版（DSM-Ⅴ）中关于TD的诊断标准[1]；根据DSM-Ⅴ分型标准将132例TD患儿分为TS组（n=8）、CTD组（n=32）和TTD组（n=92）；入组患儿均排除神经器质性疾病及其他神经精神疾病，无临床共患病。另选取同期于我科门诊行常规儿童保健的发育正常儿童144例作为健康对照组，其中男117例，女27例，平均年龄8.3±1.9岁。两组儿童均正常参加户外活动，近1年内未添加维生素D制剂，采血季节均在冬春季，两组儿童年龄、性别及采血季节分布比较差异无统计学意义，具有可比性。所有入组儿童及其家长均对本研究的目的知情同意，并已签署知情同意书，本研究已通过吉林大学第一医院伦理委员会批准。
1.2 研究方法TD组与健康对照组儿童均于晨起空腹采集外周静脉血3 mL，留取血清，由广州金域检验公司采用高效液相色谱-串联质谱法检测血清中25(OH)D的水平。研究采用加拿大儿科协会评定维生素D营养状况的标准，血清中25(OH)D水平>30 ng/mL为正常，10~30 ng/mL为不足，< 10 ng/mL为缺乏[8]。
1.3 统计学分析应用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组均数间的比较采用独立样本t检验；多组均数间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。计数资料采用百分率（%）表示，两组及多组间比较采用卡方检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组儿童维生素D营养状况分析TD组患儿血清25(OH)D水平明显低于健康对照组（P < 0.01），TD组患儿血清25(OH)D水平不足或缺乏比例显著高于健康对照组（P < 0.01），见表 1。
| 表 1 两组儿童血清25(OH)D水平比较 |
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单因素方差分析结果显示：不同亚型TD患儿组间血清25(OH)D水平比较差异有统计学意义（P < 0.05），其中TTD组患儿血清25(OH)D水平高于TS组（P < 0.05）；各亚型TD患儿组间血清25(OH)D水平正常、不足或缺乏比例的分布情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
| 表 2 各亚型TD患儿血清25(OH)D水平比较 |
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维生素D是人体不可缺少的重要物质，除具有促进钙磷吸收及促进骨骼发育作用外，在神经系统的发育及功能中也起重要作用，如影响脑内神经递质、调节免疫、促进神经元增殖分化及抗氧化等作用[9]。Eyles等[10]报道维生素D受体及维生素D相关代谢酶1-α羟化酶广泛分布于人脑中，免疫组化显示下丘脑和黑质是其主要分布区域。而黑质中含有大量DA，维生素D能调节DA合成限速酶酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH）的生成[11]。另外研究报道维生素D能刺激胶质细胞源性神经营养因子的产生，保护DA神经元[12]。Hawes等[13]发现胎儿期小鼠维生素D缺乏可致脑内TH基因表达降低，TH相关蛋白定位于黑质DA神经元，从而影响小鼠大脑形态及DA合成。Kesby等[14]研究证实发育期维生素D缺乏可导致新生大鼠脑内多种神经递质系统紊乱，包括DA，去甲肾上腺素、5-羟色胺等。
目前普遍认为TD的主要发病机制可能与脑内DA系统紊乱相关[5]。Pappas等[15]研究显示TD患儿突触后DA受体超敏感或纹状体DA活动过度，McCairn等[16]研究发现TD是由大脑-基底神经节-小脑网络系统参与的复杂动态过程，其中纹状体DA爆发是抽动产生的必要条件。Lerner等[17]通过正电子发射断层扫描TS患儿大脑图像，发现TS患儿腹侧纹状体、丘脑、苍白球、杏仁体和脑岛内γ-氨基丁酸-A（γ-amino-butyric acid-A receptor, GABA-A）受体降低，而结合在双侧黑质、左侧中脑导水管周围灰质、扣带回右后部、双侧小脑的GABA-A受体增加，并提出抽动严重程度可能与GABA-A受体与小脑和岛叶的异常结合有关。TD动物模型研究显示阻断纹状体GABA能中间神经元或使大脑基底神经节GABA-A受体失活可使模型出现抽动症状[5]。Bronfeld等[18]研究发现给啮齿动物尾状壳核内注入GABA-A受体拮抗剂可诱导口面部及四肢出现抽动症状。Sikoglu等[19]给予双相情感障碍患者口服维生素D3，2 000 IU/d，疗程8周，经磁共振波谱（MR spectroscopy, MRS）检测，脑组织中大脑前扣带回皮质GABA水平明显增高，提示维生素D可调节GABA功能及水平。因此我们推测维生素D与TD发病存在相关关系，目前国内尚未见此类报道，本文通过回顾性病例对照研究对维生素D与TD间的相关关系进行了探讨。
目前评定维生素D营养状况尚无统一标准，本研究采用国际上较为常用的加拿大儿科协会的标准，血清25(OH)D水平>30 ng/mL为正常，10~30 ng/mL为不足，< 10 ng/mL为缺乏[8]。本研究结果显示TD组患儿血清25(OH)D水平明显低于对照组，TD组25(OH)D不足或缺乏率为80.3%，对照组为43.8%，提示TD患儿普遍存在维生素D缺乏或不足，维生素D与TD发病可能存在相关性。另外不同亚型TD患儿血清25(OH)D水平组间比较结果显示TS组与TTD组维生素D水平比较差异有统计学意义，提示维生素D水平的高低可能与抽动症状的严重程度相关，而各亚型组间血清25(OH)D水平正常、不足或缺乏的分布比例比较差异无统计学意义，推测可能与本研究样本量小有关。另外对照组维生素D不足或缺乏的百分率接近胡有瑶等[20]报道的沈阳地区（北纬41.48°）儿童维生素D缺乏或不足的发生率（44.28%）。
人体维生素D除少部分通过外源摄入外，大部分需紫外线照射皮肤自身合成，因此人体维生素D水平受饮食、日光照射时间及强度、纬度、季节等的影响，为严格控制维生素D的影响因素，本研究对TD患儿和对照组儿童在年龄、就诊季节等方面进行了匹配。尽管两组儿童均受到上述因素的影响，但本研究中TD患儿血清25(OH)D水平明显低于对照组，生命早期维生素D缺乏影响神经元的增殖分化、轴突连接、DA系统的发育以及脑结构和功能[12, 21]，因此推测TD患儿在胎儿期或出生后维生素D可能一直处于低水平，长时间的维生素D缺乏或不足可能影响了DA系统的正常发育，从而导致抽动症状的产生。
总之，本研究表明TD患儿普遍存在维生素D的不足或缺乏，维生素D可能是TD发病的诱发因素。但仍需扩大样本量及长期跟踪随访研究，从而明确维生素D与TD的相关性，进一步探索维生素D在TD发病机制中的作用，为补充维生素D治疗TD提供理论依据。
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