巨噬细胞活化综合症（macrophage activation syndrome, MAS）是一种继发于风湿性疾病的具有潜在致命风险的并发症^[1]，死亡率可高达20%~60%^[2-3]。最常并发于全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis, SJIA）或成人Still病^[4]，其次见于川崎病（Kawasaki disease, KD）和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）^[5-6]。SJIA-MAS发生率约10%，SJIA合并亚临床MAS的发生率为30%~40%^[7-8]。MAS的主要临床特征包括发热、全血细胞减少、肝脾淋巴结肿大、肝功能损害、凝血功能障碍和中枢神经系统损害，以及骨髓噬血现象等^[9-12]。

MAS进展迅速，死亡率高。但近期研究也表明，如果MAS能及时诊断并给予恰当的治疗，死亡率可降至8%左右^[13-14]。因此，MAS的早期诊断非常重要。但是，MAS临床异质性较大，缺乏特异性的临床和实验室指标，至今尚无敏感和特异性的诊断标准，早期诊断非常困难。

本研究回顾性分析21例MAS患儿诊断初期的临床和实验室特征，探索能够早期识别MAS的临床和实验室特征；并总结MAS患儿的治疗和转归，以寻找MAS有效的诊治手段。

将2010年1月至2016年6月浙江大学医学院附属儿童医院诊断的21例4个月至14岁（中位年龄7.05岁）的MAS患儿纳入研究，其中SJIA-MAS 14例，KD-MAS 5例，结缔组织病（connective tissue diseases, CTD）合并MAS 2例。SJI-MAS和KD-MAS的诊断参照2005年Ravelli版SJIA-MAS诊断标准^[15]，CTD-MAS的诊断参照2009年Parodi版SLE-MAS诊断标准^[6]。MAS治疗参照《儿童风湿病诊断及治疗专家共识（一）》^[16]和2004年噬血细胞综合征治疗方案^[17]。

收集21例MAS患儿的临床资料，总结其临床、实验室特征，以及治疗和转归。

采用SPSS l3.0软件进行数据处理。非正态分布的计量资料以中位数（范围）表示，计数资料以百分率表示。统计学比较采用二项式检验以及Kruskal-Wallis检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2010年1月至2016年6月期间，诊断为MAS的21例，其中SJIA-MAS 14例，KD-MAS 5例，CTD-MAS 2例（包括混合性结缔组织病合并MAS 1例，未分化结缔组织病合并MAS 1例）；男13例、女8例，男女所占比例的差异无统计学意义（P=0.383）。SJIA-MAS 14例，男8例、女6例，男女所占比例的差异无统计学意义（P=0.791）；5例KD-MAS均为男性；2例CTD-MAS均为女性。21例MAS患儿的中位年龄7.05岁，最小4个月、最大14岁；SJIA-MAS、KD-MAS、CTD-MAS 3组间的年龄差异无统计学意义（χ²=4.294, P=0.117）。21例MAS发生的时间为病程的3~165 d，中位时间19 d，3组间以KD-MAS发生最快、CTD-MAS发生最晚（χ²=9.369, P=0.009）。见表 1。

表 1

表 1 MAS患儿的一般资料

表 1 MAS患儿的一般资料

21例MAS患儿临床特征见表 2。以发热的发生率最高（95%），仅1例SJIA-MAS无发热；其次是皮疹（86%），常伴随发热发生；淋巴结肿大见于67%的MAS患儿。21例中有16例行骨髓细胞学检查，其中10例（63%）可见吞噬现象。肺部病变发生率为62%（13/21），其中7例为肺炎、2例间质性肺炎、2例胸膜反应，肺水肿和呼吸衰竭各1例。浆膜腔积液在MAS中也较常见，发生率为62%（13/21），胸腔、腹腔、心包和盆腔积液分别有5例、4例、2例和2例。肝肿大见于11例（52%）MAS病人，其中10例肝脏在肋缘下≥3 cm。21例MAS病人，12例行脑脊液检查，6例（50%）异常，其中葡萄糖升高者3例、白细胞数升高者2例、微量白蛋白升高者1例。9例（43%）MAS患儿出现中枢神经系统损害，表现为抽搐者3例，嗜睡2例，肢体抖动、晕厥、烦躁不安、头痛各1例。脾肿大见于8例MAS病人，发生率38%。发生心血管事件的8例（38%）患儿表现为低血压（5例），冠状动脉扩张（2例），Ⅰ度房室传导阻滞（1例）。有出血表现者2例（10%），其中1例仅有消化道出血，另外1例表现为消化道、肺、脑、鼻腔多脏器出血。肾脏损害2例（10%），1例表现为蛋白尿、1例发生了肾功能衰竭。

表 2

表 2 21例MAS患儿的临床特征分析

表 2 21例MAS患儿的临床特征分析

21例MAS患儿的白细胞中位数7.04×10⁹/L（1.93~39.56×10⁹/L），降低者仅4例（19%）；血红蛋白中位数为103 g/L（79~121 g/L），15例（71%）低于110 g/L；血小板中位数为136×10⁹/L（24~361×10⁹/L），降低者8例（38%）。血钠中位数为136 mmol/L（127~142 mmol/L），8例（38%）低于正常值。CRP中位数为37 mg/L（5~180 mg/L），其中17例（81%）增高。血沉中位数为33 mm/h（2~121 mm/h），14例（67%）增高。95%的MAS患儿谷丙转氨酶、谷草转氨酶增高，100%的MAS患儿乳酸脱氢酶明显升高，中位数分别为150 U/L（26~1 057 U/L）、182 U/L（46~1 092 U/L）和930 U/L（373~7 843 U/L）。总蛋白、白蛋白和球蛋白中位数分别为60.5 g/L（37.9~80.2 g/L）、32.3 g/L（16.2~36.4 g/L）和28.2 g/L（14.2~47 g/L），降低者分别为7例（33%）、8例（38%）和1例（5%）。总胆红素、直接胆红素和间接胆红素中位数分别为10.9 μmol/L（2~63 μmol/L）、4.8 μmol/L（0.3~37.3 μmol/L）和5.4 μmol/L（0.2~26 μmol/L），升高者分别为4例（19%）、9例（43%）和1例（5%）。甘油三酯中位数为2.65 mmol/L（0.85~13.97 mmol/L），14例（67%）升高。血清铁蛋白中位数为1 500 ng/mL（256~1 650 ng/mL），95%的明显升高。

21例MAS患儿的IL-6中位数为47.2 pg/mL（5.7~1 039.2 pg/mL），其中15例（71%）增高；IL-10和IFN-γ中位数分别为19.8 pg/mL（3.5~352.0 pg/mL）和40.9 pg/mL（4.3~1 110.1 pg/mL），18例（86%）患儿的IL-10、16例（76%）的IFN-γ明显升高；IL-4中位数为3.0 pg/mL（0.7~12.8 pg/mL），10例（48%）升高；仅2例（10%）TNF-α升高。

21例MAS患儿的纤维蛋白原中位数为1.71 g/L（0.76~4.47 g/L），其中11例（52%）降低；D-二聚体中位数为2.32 mg/L（0.06~20.52 mg/L），其中15例（71%）明显升高。

21例中除2例治疗方案不详（外院治疗），其余采用如下治疗：地塞米松（每日10 mg/kg）或大剂量甲基强的松龙（每日10~30 mg/kg）静脉滴注+丙种球蛋白冲击治疗（2 g/kg）+环孢霉素A。其中1例SJIA-MAS患儿存在心、肺、肾、中枢神经系统和凝血功能等多脏器损害，同时给予依托泊苷和血液净化治疗；2例SJIA-MAS病人分别给予生物制剂英夫利昔单抗和托珠单抗治疗。19例患儿中1例SJIA-MAS合并EB病毒感染，家长放弃治疗出院、失访；余18例患儿均体温、血常规恢复正常，肝功能、凝血功能好转出院。2例外院治疗的MAS患儿电话随访，均好转出院。

儿童MAS最常并发于SJIA，也常见于KD，而CTD-MAS鲜有报道^{[1, 5]}。本研究结果与之相符：21例MAS患儿中14例为SJIA-MAS，5例为KD-MAS，2例CTD-MAS。本研究还发现，SJIA和CTD合并MAS距原发病起病的时间较长，分别为23.5 d和19 d；而KD合并MAS多于起病5 d左右，提示KD起病早期即可合并MAS，甚至可直接以MAS起病。

SJIA、KD和CTD均为多系统损害的发热性疾病，合并MAS的临床表现往往与原发病活动难以区分。发热、皮疹，以及肝、脾、淋巴结肿大和肺部病变、浆膜腔积液均为MAS常见临床特征，以发热最常见^{[9-12, 18]}。本研究发热的发生率为95%，皮疹发生率达86%，肝、脾、淋巴结肿大的发生率分别为67%、52%和38%，肺部病变和浆膜腔积液的发生率均为62%，与文献报道相符。根据MAS诊断标准，要求肝脏肋缘下≥3 cm，本研究有10例病人（48%）符合此标准。有研究表明^[19]，MAS早期骨髓吞噬现象常常阴性，而本研究骨髓吞噬现象阳性率达到63%，可能与对于这类疾病合并MAS的警惕性较高，及早予以骨髓细胞学检查有关。本研究中枢神经系统损害发生率为43%，其中12例行脑脊液检查，异常者6例（50%），主要表现为葡萄糖、白细胞数和白蛋白的升高，需进一步扩大样本以总结具有中枢神经系统损害的MAS患儿脑脊液特点。

血三系减少是MAS的主要实验室特征^[20]。SJIA-MAS的诊断标准中白细胞计数 < 4.0×10⁹/L、血小板 < 262×10⁹/L，而本研究19例MAS患儿白细胞计数符合诊断标准的只有3例，血小板计数符合标准的17例，说明白细胞计数可能并非诊断MAS的敏感指标。

血清铁蛋白升高、肝功能损害和凝血功能异常均为MAS的特征性实验室表现^[19-20]。本研究95%的病人存在血清铁蛋白升高和肝功能损害，所有患儿的乳酸脱氢酶显著升高，67%的甘油三酯升高，52%存在低纤维蛋白血症。

MAS的病理生理机制为T细胞和巨噬细胞活化导致大量前炎症因子风暴，其中IFN-γ、IL-1β、IL-18和IL-6等细胞因子起主要作用^[21-23]。本研究也证实了这一点，IL-6、IL-10和IFN-γ升高的概率分别为71%、86%和76%。本研究团队既往研究表明^[24]，SJIA患儿的IL-6水平升高，而IL-10和IFN-γ无升高。提示，如果SJIA患儿在IL-6持续升高的基础上出现IL-10和IFN-γ明显升高，需要警惕MAS发生。

MAS的治疗多采用大剂量甲基强的松龙、丙种球蛋白冲击并联合环孢素A的方案^[16]。因为MAS与噬血细胞综合征的相似性，也可采用类似治疗方案^[17]。关于生物制剂在MAS的治疗作用既有研究认为有效，也有研究认为它可诱发MAS^{[21, 25]}。

综上所述，风湿性疾病患儿如在积极治疗过程中出现持续发热，肝功能损害，凝血功能异常，甚至多脏器损害，以及IL-10和IFN-γ明显升高，血清铁蛋白持续升高，需要高度警惕MAS发生。